190710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-piperazinil)- 4-fenil-kinazolin-származékok előállítására
3 190710 4 A találmány tárgya eljárás a (II) általános kópletű - a képletben Ra jelentése halogénatom vagy nitrocaoport, R« jelentése hidrogénalom vagy 1-4 szónatomos alkilcaoport, és Rs jelentése halogénalom -vegyülelek és savaddícióa aóik előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (I) általános képletű 4-fenil-2-kinazolinont - a képletben Rs és Rs jelentése ugyanaz mint a (II) általános képletben - foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatunk, az így kapott (2) általános kópletű 2-klór-4- -fenil-kinazolin-származékot egy (3) általános képletű piperazinszármazékkal hozzuk kölcsönhatásba, s kívánt esetben az így kapott (II) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmas savaddícióa sóvá alakítjuk. A 81/19767 számú francia szabadalmi bejelentésben leírtuk az (I) általános képletű 4-fenil-kinazolin-származékokat. E képletben Rí jelentése hidroxilcsoportot hordozó, gyűrűs vagy gyűrűt nem tartalmazó tercier aminocsoport; és Ra jelentése fluor- vagy klóratom. Az (I) általános képletű vegyületek epilepsziaellenes és narkózispotencírozó (a fenobarbitállal előidézett alvás időtartamát meghosszabbító) hatással rendelkeznek; terápiásán felhasználhatók minor trankvillánsként, továbbá epilepszia és alvászavarok kezelésére. A 453 892 számú spanyol szabadalmi leírás eljárást ad meg 2-amino-kinazolin-szérmazékok előállítására, melyek 4-helyzetben helyettesítve lehetnek - többek között - adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, E spanyol szabadalmi leírásban közölt vegyületek azonban egyrészt különböznek a találmányunk szerinti vegyűletektől; másrészt e spanyol szabadalmi leírás semmi hasznos információt nem közöl az elkészített vegyületek hatástani sajátságaira vonatkozóan. Meglepő módon úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek Rí csoportjának megfelelő módosításával e vegyületek hatástani jellegzetességei megváltoznak, s a (II) általános képletű vegyületek váratlanul depresszióellenes hatásukkal tűnnek ki. A (II) általános képletű vegyületekben Ra előnyős jelentése klóratom vagy nitrocsoport; Rs előnyős jelentése pedig klór- vagy fluoratom. A (II) általános kópletű. vegyületek mind ásványi, mind szerves savakkal sókat képeznek. A terápiás szempontból alkalmas sók szintén a találmány tárgyát képezik. A találmány szerint a (II) általános képletü vegyületeket az A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő az (1) általános képletű, megfelelően helyettesített 4-fenil-2-kinazolonokból. Ennek értelmében egy (1) általános képletű vegyületet - amelyben Rs és Rs jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben - foszfor-triklorid-oxiddal reagéltatva jutunk egy (2) általános képletű 2-klór-4-fenil-kinazolin-származékhoz, melyben R3 és Rs jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben. E műveletet végezhetjük közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben (ez lehet benzol vagy toluol). Legtöbb esetben azonban előnyős a foszfor-triklorid-oxid feleslegének oldószerként való alkalmazása. E reakció hőmérséklete 60-120 °C, általában a felhasznált oldószer forráspontján végezzük a reakciót. A (2) általános képletű klórozott származékból a (II) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy egy (III) általános képletű piperazinszármazék - e képletben R» jelentése ugyanaz, mint fentebb - feleslegével közömbös oldószerben, például etanolban reagáltatjuk. E műveletet általában az oldószer forráspontján hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyületek sóit általában úgy készítjük, hogy a bázist a megfelelő sav sztóchiometrikus mennyiségével célszerűen megválasztott oldószerben, melegen sóvá alakítjuk, úgy, hogy a képződött só hűtéskor kikristályosodjék. Az (1) általános képletű vegyületek ismertek. E vegyületeket - ha az (1) általános képletben Ra jelentése halogénatom - célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelően helyettesített 2-amino-5-halogén-benzofenont kálium-cianáttal reagáltatunk. Ha R3 jelentése nitrocsoport, akkor az (1) általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy egy megfelelően helyettesített 2-amino-5-nitro-benzofenont karbamiddal hozunk kölcsönhatásba. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2-(l-Metil-4-piperazinil)-4-(2-klór-fenil)-6--nitro-kjnazolin (CM 40 498 kódjelű vegyület) [(II) képletű vegyület, R3=N0aí R<=CH3; Rs=Cll előállítása a) lépés: 2-Klór-4-(2-klór-fenil)-6-nitro-kinazolin előállítása 40 g 4-(2-klór-fenil)-6-nitro-2-kinazolinon és 600 ml foszfor-triklorid-oxid (POCI3) elegyét 4 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk, majd az elegyet a foszfor-triklorid-oxid feleslegének vákuumban való eltávolításával szárazra pároljuk, a desztillációs maradékot jegesvízbe öntjük, és 10%-os nátrium-hidroxid oldattal raeglúgosítjuk. A csapadékot leszivatjuk, és acetonitrillel mossuk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kroraatografáljuk, eluáláshoz kloroform és metanol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
