190708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dibenzodiazepinonok előállítására
27 190708 :8 13. példa 6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-nietil-4-piperidinil)-acelil]-l lH-dibenzo(b,e) (l,4)diazepin-ll-on 5 g (0,02 mól) 6-klór-5,10-dihidro-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-ont 150 ml tetrahidrofuránban azuBzpendélunk éa ebbe a azuazpenzióba 0 ®C-on éa állandó keveréa közben becsöpögtetünk 32 ml (0,05 mól) n-butil-lltiumot (15%-os, n-hexánban). Ezután még tél óra hoeazat szobahóméraékleten keverjük. Majd 25 ml tetrahidrofuránban oldott 5,6 g (0,03 mól) l-metil-piperidin-4-ecetsav-etiléaztert 0 #C-on, állandó keveréa közben a reakcióelegybe becsepegtetünk és még két óra hoeazat azobahóméraékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet eredeti szobahőméraéklelen keverjük. Bzután a reakcióelegyet eredeti térfogatának kb. egyharmadára bepároljuk éa jeges vízzel elbontjuk. Hígított sósavval megaavanyltjuk éa etilacetáttal háromszor kirázzuk, majd a vizea fázist szilárd kálium-karbonáttal meglügositjuk. Etilacetéttal ismét alaposan kirázzuk. Az extraktumokat szárítjuk, Bzürjük éa vákuumban bepóroljuk. Kovaaavgól tölteten végzett oszlopkromatográfié8 tisztítás után 1,7 g (22%) clmszerinti vegyületet kapunk, ami fizikai tulajdonságaiban azonos az 5. példa szerint előállított vegyülettel. Példák a gyógyszerkészítmények előállítására: I. példa Tabletta 5 mg 6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on hatóanyaggal összetétel: 1 tabletta tartalmaz: hatóanyag 5,0 mg tejcukor 148,0 mg burgonyakeményltó 65,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg 220,0 mg Előállítási eljárás: A burgonyakemónyitőböl melegítéssel 10%-ob nyákot készítünk. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményltőt egymással majd a nyákkal összekeverjük és 1,5 mm lyukbőségü Bzitán át granuláljuk. A granulátumot 45 *C-on megszárltjuk, majd az előbbi szitán eldörzsölve magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. Tablettasúly: 220 mg Bélyeg: 9 mm. II. példa Drazsé 5 mg 6-kIór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetiIl-llU-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on hatóanyaggal Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert módon bevonattal látjuk el, amely bevonat lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasz felhasználásával polírozzuk. Draz8Ósúly: 300 mg III. példa Ampulla 1 mg 6-klór-5,10-dihidro-5-((l-metil-4-piperidinil)-acetil]-llH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin~ll-on-hidroklorid hatóanyaggal Összetétel: 1 ampulla tartalmaz: hatóanyag 1,0 mg nátrium-klorid 8,0 mg desztillált víz ad 1 ml Előállítási eljárás: A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben oldjuk és végül a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilre szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. Sterilizáció: 20 perc 120 #C-on IV. példa Kúp 5 mg 6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-l lH-dibenzo(b,e)(l,4)diazepin-ll-on hatóanyaggal Összetétel: 1 kúp tartalmaz: hatóanyag: 5,0 mg kúpmassza (pl. Witepsol W 45”) 1695 mg 1700,0 mg Előállítási eljárás: A finomra porított hatóanyagot a megolvasztott majd 40 °C-ra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. Azután a masszát 37 »C-on kissé előhűtött kúpformákba kiöntjűk. Kúpsúly: 1,7 g V. példa Cseppek 6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acelil}-l lH-dibenzo( b,e)~ <l,4)diazepin-ll-on hatóanyaggal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
