190703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahidro-benzo[g]kinolin származékok előállítására
20 A találmány szerinti benzoigjkinolin végtermékek, különösen az I általános képlett} benzo[g]kinolinok, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói értékes gyógyhatást mutattak az állatkísérletekben. Különösen gátolják a prolaktin-kiválasztást, mint azt a terhesség gátlása is mutatta (pete-inplantáció), mikor nőstény patkányoknak, a megtermékenyítést kővető 5. napon, például 0,01-3,0 mg/kg szubkután adagolják, valamint a szérum prolaktin szinteket csökkenti RIA-val mérve, 4 órával a hím patkánynak például 0,001-0,1 mg/kg szubkután való beadás után [mindkét vizsgálatot az Experientia 34, 1330 (1978) irodalmi helyen leírt módszerrel végeztük]. Az említett benzo(g]kinolok és sóik ennek megfelelően prolaktin kiválasztás inhibitorokként alkalmazhatók, például olyan rendelleneségek kezelésére, melyek esetében a prolaktin szint csökkentése ajánlatos, például galactorrhoea, beleértve a post-partum galactorrhoeat, a prolaktin-függő menstruációs rendellenességek, beleértve az amenorrhoeat, kezelésére, a lactáció, beleértve a post-partum lactációt és a morbid lactációt is, valamint a férfiak és nők hyperprolactinaemiás hypogonadizmusának, valamint prolaktinoma kezelésére. A fenti kezelésre ajánlott napi dózis 0,25-10 mg között változik nap 2-4 dózisra osztva vagy nyújtott hatású formában. Az alkalmas dózisforma például orális adagolásra kb. 0,05-5 mg hatóanyagot tartalmaz szabad vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában, gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval együtt. A találmány szerinti benzo[g]kinolin végtermékek, különösen az I általános képletű benzo[g]kinolinok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik emellett dopaminerg hatást is kifejtenek, mint azt a patkányokban kiválasztott contrala te ralis forgás mutatja például 0,05-2,0 mg mennyiségben, intraperitoneális adagolást követően, mely patkányokban előzőleg a nigro-neo8triatalis dopamin pálya unilateralis károsodását 6-hidroxi-dopaminnak a substantia nigrába való injektáláséval idéztük elő. [A vizsgálatokat Ungerstedt, U. által az Acta physiol. Bcand. Suppl. 367,69-93 (1973) irodalmi helyen leírt módszerrel végeztük.] Az említett vegyületek kifejtenek stereotípiát íb az apomorfin Btereotípia vizsgálatban például kb. 10 mg/kg dózisban, intraperitonealisan adagolva. Az említett vegyületek és sóik ennek megfelelően dopaminerg szerekként, például Parkinson-kór kezelésére javallhatók. Ilyen célra ajánlott napi dózis kb. 1 és kb. 40 mg közötti mennyiség, melyet napi 2-4 adagban, vagy nyújtott hatású formában adagolhatunk. Az alkalmas dózisformák például orális adagolásra kb. 0,25 és kb. 20 mg közötti szabad vagy só formában lévő hatóanyagot és gyó-1 gyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaznak. A találmány szerinti benzo[g]kinolin végtermékek, különösen az I általános képletű benzo[g]kinolinok és gyógyászatilag elfogadható sóik dopamin receptor stimuláló hatást is kifejtenek, melyet az altatott kutyákban kiváltott vérnyomáscsökkenés és a csökkent felső mesenterialis és renalis vascularis ellenállás mutat. Ehhez a kísérlethez nembutalla! altatott kutyákat alkalmaztunk. A vérnyomást a femoralis artériába helyezett katéterrel mértük, a szívfrekvenciát elektrokardiogram segítségével ellenőriztük. A vizsgálandó anyagot a harmadik izoprenalin dózis után 10 perccel injektáltuk a femoralis vénába, és a izoprenalin által okozott tachycyrdiai gátlását ugyanolyan izoprenalin dózis 5, 15, 35, 75, 155 és 315 perc elteltével megismételt beadását követően határoztuk meg, a szivfrekvencia és vérnyomás folyamat mérésével. Az említett találmány szerinti vegyületek csökkentik a vérnyomást és a felBŐ mesentarias és renalis vascularis ellenállást; a fenti vizsgálatban például 2,5 és 100 pg/kg mennyiségben, intravénásán adagolva. A fenti benzo[g]kinolinok és sóik ennek megfelelően dopamin receptor stimulátorokként, például coronaria megbetegedések, például pangásos szívelégtelenség, valamint magasvérnyomás és oligurias vese-rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére javallhatók. Az ajánlott napi dózis kb. 1 és 500 mg között változik, alkalmasan napi 2-4 adagban vagy nyújtott hatású formában adagolva. Az alkalmas dózÍBegyBég formák, például orális adagolásra kb. 0,25-250 mg szabad vagy gyógyászatilag elfogadható só formában lévő hatóanyagot és gyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaznak. Mint fentebb említettük, az adagolásra használhatók a szabad vagy gyógyászatilag elfogadható sók, különösen a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók formájában levő benzo[g]kinolinok. Ezek a sók ugyanolyan nagyságrendű hatást fejtenek ki, mint a szabad formában levő hatóanyag. A fentieknek megfelelően a jelen találmány lehetővé teszi 1. 6- és/vagy 7-oxi-transz-l,2,3,4,4a,5,-10,10a-oktahidro-benzo[g]kinolinok, melyek a 3-as helyzetben, adott esetben amidéit karboxilcsoportlal, adott esetben _ éterezett hidroxi-metilcsoporttal, ciano-metiléncsoporttal, alkil vagy aril-tiometilcsoporttal vagy szulfamoil- vagy karbamoilcsoporttal helyettesített, előnyösen I általános képletű benzo[g]kinolinok vagy fiziológiásán hidrolizálható vagy elfogadható észterei szabad vagy gyógyászatilag elfogadható bóí formájában való előállítását, mely vegyületek 1.1 a prolaktin kiválasztást gátolják, különösen 1.1.1. galactorrhoea, premenstruacis rend-90703 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
