190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 190701 20 kokban adjuk meg és a részekre vonatkozó adatok súlyrészeket jelentenek. Egyéb meghatározás híján az oldószerek lepárlását csökkentett nyomáson, példcául mintegy 2000 Pa és 13332 Pa között hajtjuk végre. A példákban a kitermelés az elméleti hozam 10% és 95Xa közötti. 1. példa 50 g 5-metil-iraidazo(l, 5-a)piridint /J. Org.Chem. 40, 1210 (1975)/ 625 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot lehűtjük -75 °-ra és nitrogéngáz alatt 175 ml 2,4n hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -53 0 alatt tartjuk. Az 5-/lílio-metil/-imidazo(l,5-a)piridin-oldatot ismét lehűtjük -75 ®-ra, gyorsan 125 ml tetrahidrofuránban oldott 121,8 g 5-bróm-l, 1, 1-trietoxi-pentént adunk hozzá, miközben a hőmérséklet -60 °-ig emelkedik. A reakcióelegyet 45 perc alatt -4 ®-ig hagyjuk felmelegedni és gyakorlatilag szárazra pároljuk. A. maradékot összerázzuk 500 ml dietil-éterrel. és 240 ml 3n sósavoldattal. Az éteres oldatot még 2x60 ml 3n sósavoldattal extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat 100 ml tömény ammónium-hidroxjjl-oldattal meglugosítjuk és 2x200 ml dietil-éterrel ext-raháljuk. Az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat nagyvákuumban desztilláljuk. 5-/5- -Etoxi-karbonil-pentil/-imidazo(l,5-a)piridint kapunk, melynek forráspontja 180- -186 «/lő Pa. 2. példa 26 g 6-/5-etoxi-karbonil-pentil/-imidazo-{1, 5-a)piridin és 100 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldat szuszpenzióját 2 óráig gőzfürdőben melegítjük, 10 ml etanolt adunk hozzá és 45 percig tovább melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 300 ml éterrel mossuk és az oldat pH-ját tömény sósavoldattal 5,5- -re állítjuk be. A kikristályosodott terméket leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk, amely 144-147 ®-on olvad meg. 3. példa a) 39,6 g 5-bróm-valeriánsavat 400 ml tetrahidrofulránban oldunk, az oldatot lehűtjük -78 °-ra és lassan 93 ml 2,3n hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -65 °-on tartjuk. A szuszpenziót 20 percig keverjük, majd egy adagban, -75 "-on 5-/lítio-metil/-imidazo-(l, 5-a)piridin-oldatot /előállítva 26,9 g metil-imidazo(l, 5-a)piridinből és 93 ml 2,3n n-butil-lítium-oldatból az 1. példa szerint/ adunk hozzá. A reakcióelegyel -75 “-on 2 őriig keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 15 ml 12n sósavoldattal kezeljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot összerázzuk vízzel és rnetilén-kloriddal, miután a pH-t nátrium-karbonáttal 10-re állítottuk be. A vizes oldatot kloroformmal tovább mossuk, 12n sósav-oldattal pH 1-re állítjuk be és újra éterrel és toluollal mossuk. A pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 5,5-re állítjuk be és kloroformmal extrahálva nyers 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk. A savat 30 ml acetonitrilben oldva 20 ml 5n sósavoldattal kezeljük. 25 ml dietil-éter hozzáadása után kristályos 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)-piridin-hidrokloridot kapunk, amely 201-204 "-on olvad meg. Az 5-/5-karboxi-pentil-imidazo(l, 5-a)piridint (2. példa) a metanolos oldat híg nátronlúggal való semlegesítése (pH 5) után kapjuk meg. b) 6-Bróm-hexánsavból kiindulva hasonló módon állítjuk elő az 5-/6-karboxi-hexil/-imidazo(l, 5-a)-piridint; olvadáspont 137— -139 «. c) Hasonlóan állítjuk elő az 5-/7-karboxí-heptil/-imidazo(l, 5-a)piridint is 7- -bróm-heptánsavból kiindulva; olvadáspont 97-101». 4. példa 37 g 5-/5-klór-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridin, 21,7 g kálium-cianid és 3 g dibenzo-18-koronaéter-6 500 ml acetonitrillel készült oldatát 20 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot összerázzuk vízzel és metilén-kloriddal és a metilén-kloridos kivonatot szárazra pároljuk. A maradék éteres oldatát etanolos BÓsavoldattal kezelve 5-/5- -cia io-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot kapunk, amely 178-180 '-on olvad meg. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő; 30 g 1 bróm-4-klór-butánt 20 ml vízmentes telrahidrofuránban oldunk és nz oldatot 5-/lítio-m<ilil/-iniidnzo( 1, 5-a)piridin-oldathoz /előállítva az 1. példa szerint 22 g 5-metil-imidazo(l, 5-a)piridinból és 80 ml 2,3n hexános n-bulil-lítium-oldatból/ adjuk, miközben a hőmérsékletet -50 »-on tartjuk. A reakcióelegyet 2-3 óráig -50 “-on keverjük, szobahőmérsékletre felmelegítjük, éjszakán át keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldva vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 5-/5-Klór-pentil/-imidazo( 1, 5- -a)píridint kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
