190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 L90701 38 lyet a következő műveletben további tisztítás nélkül használunk. 5-Bróm-imido-valeriá nsav-etil-észte r-hidrokloridot (556 g) nitrogéngáz alatt mechanikus keverővei ellátott, 12 literes lombikba mérünk be. 836 g vízmentes etanol hozzáadása után a reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, miközben áttetsző oldatot kapunk. A lombikhoz 3700 ml dietil-étert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Az oldatot lehűtjük -30 °-ra és a képződött ammónium-kloridot leszűrjük. A szűrletet forgó vákuumlepárló készülékben szárazra pároljuk. A maradékot nagyvákuumban (26,66 Pa) desztilláljuk 12 cm-es frakcionáló oszlopot használva. A körülbelül 7-82°-on átdesztilláló főfrakciót felfogjuk és 46 cm-es oszlopon újradesztilláljuk. 5-Bróm-l, 1, 1-trietoxi-pentánt kapunk; forráspont 60-62 °/26,64 Pa. Az 5-/5-etoxi-karbonil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint 2-/N-formil-amino-metil/-6- -/5-etoxi-karbonil-pentil/-piridinből is előállíthatjuk a 28, 30 és 32. példában leírt gyűrűzéró eljárással. 38. példa 1091 g 5-/5-etoxi-karbonil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint nitrogéngáz alatt 12 literes gömblombikba mérünk be és keverés közben 420 ml 95%-os etanolt adunk hozzá. Keverés közben ezután egy részletben 2100 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez. A keveréket 20 percig 70 °-on melegítjük. A kapott oldatot még 2 óráig melegítjük. Ismét 21 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a melegítést 40 percig folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 12n sósavoldatot (30 ml) adunk hozzá és az etanolt csökkentett nyomáson részlegesen lepároljuk. A kapott oldatot 1700 ml dietil-éterrel mossuk, aktív szénnel elszíntelenítjük, szűrjük és ecetsavval megBavanyítjuk. Az éjszakán át 4 °-on kikristályosodott terméket elválasztjuk és vízzel, majd 1000 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridin olvadáspontja 146-148 0 és azonos a 2. példa termékével. 39. példa 0,35 g 5-/6-oxo-heptil/-imidazo(l, 5- -ajpiridint 10 ml dioxánban oldunk és az oldatot erős keverés közben 22-25 °-on (szükség esetén jégfürdővel hűtve) 3 ml vizes nátrium-hipobromit-oldathoz (5,2 millimol) adjuk. 3 óra múlva a fölös nátrium-hipobromitot nátrium-hidrogénszulfittal elbontjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot 10 ml 0,5n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, 2x5 ml éterrel extraháljuk és tömény kénsavoldattal pH-ját 6-ra állítjuk be. 3x10 ml metilón-kloriddal exlraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát és mugnézium-szulfát keverékével szárítjuk. Bepárlás után 5-/5-karboxi-pentil/-imi~ dazo(l, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke). A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 5-/4-klór-bulil/-imidazo( 1, 5-a)piridint etil-acetáttal kezelünk nátrium-hidrid jelenlétében, majd híg nátrium-hidroxid-oldnttal hidrolízist hajtunk végre. ■10. példa Nitrogénatmoszférában 36,1 mg (1,5 millimol) magnéziumforgácK és 313 mg 5-/4-klór-butil/-imidazo(l, 5-a)piridin keverékéhez 0,2 ml vízmentes tetrahidrofuránban egy jódkriBtályl adunk. A magnéziumforgács feloldódása után további 2 ml vízmentes tetrahidrofuránl és 0,43 g bróm-ecetsav-etil-észtert adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten I óráig keverjük, 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük 25 °-ra, 20 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2x10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 5-/5-Etoxi-karbonil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk olaj alakjában. Az olajat 10 ml metanol és 5 ml In nátrium-hidroxid-oldat elegyében 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt lepároljuk éB a maradékot 10 ml vízben oldjuk. Az oldatot 10 ml etil-aeetáltnl mossuk és pH-ját tömény sósavoldattal 6-ra állítjuk be. 5x10 ml metilén-kloriddal exlrahálvn, nntrium-szulfát/magnézium-szulfát keverék felett szárítva és bepárolva 5-/5-karboxi-penlil/~ -imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke). 41. példa 36,5 g magnéziumforgács és 313 mg 5- -/5-klór-pentil/-imidazo( 1, 5-a)piridin keverékéhez 0,2 ml vízmentes tetrahidrofuránban, nitrogéngáz alatt egy jódkristályt adunk. A magnéziumforgács feloldódása után további 2 ml tetrahidrofuránt adunk az oldathoz, majd lehűtjük -5 °-ra és erős keverés közben 30 percen át száraz szén-dioxid-gázt vezetünk bele. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 10 ml 25%-os kénsavoldatban oldjuk. Az oldatot 5 ml éterrel mossuk, pH 6- ig megsavanyítjuk és 4x15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5-/5-Karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke). 42. példa 0,52 g 5-/6-karboxi-6-oxo-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridin és 0,5 g üvegpor keverékét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
