190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
39 19070 ■10 fokozatosan 240 °-ig melegítjük. A reakciókeveréket 1 óráig 240 °-on tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és a szilárd anyagot leszűrjük. Bepárlás és átkristályositás után 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5-/5-Klór-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint dimetil-formamidban oldunk, 2-etoxi-karbonil-1,3-ditiánt és nátrium-hidridet adunk hozzá, majd vizes acetonban N-bróm-szukcinimiddel kezeljük és híg nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk. 5-/6-Karboxi-6-oxo-hexil/-imidazod, 5-a)piridint kapunk. 43. példa 0,22 g 5-/4-karboxi-butil/-imidazo(l, 5- -a)piridint és 0,2 g oxalil-kloridot 10 ml kloroformban oldva 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 15 ml frissen desztillált vízmentes dioxánban oldjuk. Lehűtve 0 ®-ra vagy e hőmérséklet alá az oldatot ekvimoláris éteres diazo-metán-oldathoz adjuk. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és az étert óvatosan lepároljuk. A kapott diazovegyület oldatához 1 ml 0,84 molos nátrium-tioszulfátban oldott 0,14 g ezüst-oxidot adunk. Az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük és részletekben további ezüst-oxid mennyiséget (0,14 g) adunk hozzá. A keveréket 1 óráig 50 °-on keverjük, lehűtjük, 3zürjük és lX-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist tömény kénsavoldattal megsavanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5- ~/5-Karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke). 44. példa 4,1 g 5-/5-hidroxi-pentil/-imidazo{l, 5- -a)piridin, 1,5 ml víz, 1,7 g nikkel-karbonil, 0,5 g nikkel-klorid-hexahidrát és 0,3 ml tömény sósavoldat keverékét szénmonoxid-gáz alatt 10 órán át nagy nyomáson melegítjük, majd az illékony anyagokat lepároljuk. A visszamaradt vizes fázist 5 ml éterrel mossuk, 6n nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re állítjuk be és ismét 10 ml éterrel extraháljuk. pH 6-ig megsavanyitva, metilén-kloriddal extrahálva, bepárolva és kloroform/éter elegyből átkristályoeítva 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo{ 1, 5-a)piridint kapunk (2. példa terméke). Hasonló módon 5-/4-pentenil/-imidazo(l, 5-a)piridint nikkel-karbonillal kezelve is 5-/5-karboxí-pentíl/-ímidazo(l, 5-a)piridínt kapunk. 45. példa 0,34 g ezüst-nitrát 10 ml vízzel készült oldatát és 0,2 g 5-/5-formil-peritil/-irnidazo(l, 5-a)piridin 10 ml dioxdnnal készült oldatát elegyítjük egymással, pH-ját In nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be és 1 óráig 70-80 '-on melegítjük. A kivált ezüstöt kovaföldön átszűrjük és a szűrletel eredeti térfogatának felére bepároljuk. A kapott vizes bázist etil-acetáttal extraháljuk, tömény kénsavoldattal pH 6-ig megsavanyítjuk és 5x10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-Ezulfát/magnézium-szulfst felett szárítva és bepárolva 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk. A kiindulási anyagként használt 5-/5- -formil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint a következőképpen állítjuk elő: 5-/6-Klór-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridint dimetil-szulfoxiddal, trietil-aininnal és ezüst-teti'afluoro-boráltal kezeljük a Tetrahedron Letters 1974, 917 leírása szerint. 46. példa 0,456 g 5-/6, 6-dimetoxi-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridint 20 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatba -50 °-on 4 órán át ózont vezetünk be. Az ózon fölöslegét nitrogéngázzal űzzük ki. Az elegyhez -78 "-on 1 ml dimetil-szulfidot adunk és lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert lepároljuk, a maradékot felvesszük 10 ml metanolban és 10 ml In nátrium-hidroxid-oldatta] 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt lepároljuk, a maradékot 5 ml etil-acetáttal mossuk és tömény kénsavoldattal pH 6-ra állítjuk be. 5x10 ml metilén-kloriddal extrahálva, a kivonatot magnézium-szulfát felett szárítva és bcpárolva 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk. 47. példa 1,0 g 2-/N-formil-amino-metil/-r>-/5- -etoxi-karbonil-pentil/-piridint 0,25 m! foszforil-(tri)kloriddal 10 ml toluolban 15 óráig 90 °-on melegítünk. A fölös foszfcril-(tri)kloridot toluollal lepároljuk. A maradékot telített ammónium-hidroxid-oldattal 0 °on meglugositjuk és 4x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és kromntogrnfáljuk (40 g ssilikagél, elil-acelél). 5-/5-Etoxi-karbonil-penlil/-imidazoO, 5-a)piridint kapunk. A kiindulási anyagot az előző példákban leírt módszerek segítségével 6-/5-eloxi-karbonil-pentil/-2-ciano-piridinen keresztül állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
