190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 190701 juk. 7—[4, 4-/Bisz-metoxi-karbonil/-butil]-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk. NMR (CDClj): 3,40 /s, 6H/, 6,06 /d, 1H/ IR (melilén-klorid): 1725 cm"1. 35. példa 0,60 g 5—15, 5-/bisz-etoxi-karbonil/-penlil]-imidazo(l, 5-a)piridint 6,5 ml In nátrium-hidroxid-oldal és 4 ml metanol elegyében oldunk és az oldatot 2 óráig visBzafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradókhoz 6,5 ml In sósavoldatot adunk. A vizet lepároljuk és a kapott 5- -[5, 5-/bisz-karboxi/-pentil]-imidazo(l, 5- -a)piridint 25 ml xilolban 4 óráig 137 °-on melegítjük. A xilolt 16 ml In nátrium-hidroxid-oldattal hellyettesítjük. A vizes fázist 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, pH 6-ig megsavanyítjuk, újra extraháljuk 3x40 ml kloroformmal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 146-147 °-on olvadó 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (a 2. példa vegyülete). A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 0,42 g 5-/4-klór-butil/-imidazo(l, 5- -a)piridint, 1,34 g malonsav-dietil-észtert és 1,15 g kálium-karbonátot 20 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot nitorgéngáz alatt 80-90 °-on melegít 10 órán ét. A oldószert lepároljuk és a maradékot felvesszük 50 ml vízben. A vizes fázist 3x40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot 2n sósavoldattal (3x10 ml) mossuk. A vizes fázist szilárd nátrium-karbonáttal meglugosítjuk, 3x20 ml metilón-kloriddal extraháljuk, a kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5-[5, 5-Bisz-etoxi-karbonil/-pentil]-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 59-61 °. A kiindulási anyagként alkalmazott 5-/4- -klór-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint a 4. példa szerint állítjuk elő a kiindulási anyag előállítására leírt eljárás segítségével, reagensként l-bróm-4-klór-bután helyett l-bróm-3-klór-propánt használva. 36. példa Nitrogéngéz alatt, 25 °-on 10 ml N, N-dimetil-forraamidban oldott 123 mg 5-/6-hidroxi-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridinhez 0,94 g szilárd állapotú piridinium-dikromátot adunk. Az oldatot 6 óráig keverjük, 150 ml vízbe öntjük és 5x20 ml raetilén-kloriddal exlraháljuk. A szerves kivonatokat In nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A vizes fázist pH 6-ig megBavanyítjuk, metilón-kloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát/magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 145- -146 °-on olvadó 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (2. példa vegyülete). 37. példa 427 g 5-metil-imidazo{l, 5-a)piridint /J. Org. Chem. 40, 1210 (1975)/ bemérünk egy 12 literes, mechanikus keveróvel és hőmérővel felszerelt, nitrogéngiizzal megtöltött lombikba. Hozzáadunk 3 liter vízmentes tetrahidrofuránt és a kapott oldatot szárazjég/uceton fürdőben -65 °-ra lehűtjük. Az oldathoz nitrogéngázatmoBzfórában 2,4n hexános n-bulil-lltium-oldatot (1 mól) adunk egy adagban. A hőmérséklet -32 °-ig emelkedik. A keveréket ismét lehűtjük -50 °-ra és hasonló módon további mól n-butil-lítiumot adunk hozzá. A hőmérséklet újra emelkedik és -50 °-ra való lehűtés után a keverékhez egy harmadik mól n-butil-lítiumot adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, miközben a hőmérséklet lecsökken -65 °-ra. A kevert oldathoz ezután a lehető leggyorsabban 606,9 g 5-bróm-l, 1, 1-t.rietoxi-pentán 500 ml telrahidrofuránnal készült hideg (-67 °) oldatát adjuk, miközben a hőmérséklet -25 °-ig emelkedik. A reakcióelegyet felmelegítjük -15 °-ra, 2 óráig keverjük, 50 ml ecetsavat adunk hozzá és az oldószer főrészét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 2 liter dielil-éterben, hozzáadunk 100 ml ecetsavat és 100 ml 12n sósavoldatot és lehűtjük 0 ®-ra. 15-20 perc múlva a keverékhez 1 liter jéghideg 7,5n ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 500 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk be és ismét 500 ml dielil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat híg nátrium-klorid-oldattal mossuk és a pH-t kálium-hidroxiddal 13-14-re állítjuk be. Az éteres kivonatokat aktív szénnel és magnézium-szulfáttal kezeljük. A keveréket leszűrjük és bepároljuk. Sötét olajat kapunk, melyet 266,6 Pa nyomáson szárítunk. Az olajat nagyvákuumban desztilláljuk. 5-/5-Etoxi-karbonil-peni.iI/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk (1. példa vegyülete); forráspont 220 °/26,66 Pa. A kiindulási anyagként használt 5-bróm-1, 1, 1-trietoxi-pentánt a következőképpen állítjuk elő: 1200 g 5-bróm-valeronitrilt nitrogéngáz alatt 5 literes háromnyakú lombikba mérünk be. A lombikot jeges fürdőbe állítjuk és lassan 287 g hidrogén-klorig-gázt vezetünk bele. A reakcióelegyet ezután 3200 ml dietil-éterrel hígítjuk és éjszakán ót 4 °-on keverjük. A kapott szuszpenziót szóra zjég/aceton fürdőben lehűtjük -30 °-ra. A képződött szilárd anyagot elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuum-exszikkátorban kálíum-hidroxid és foszfor-pentaoxid felett 3 napig szárítjuk. 5-Bróm-imido-valeriánsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, me30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
