190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 190701 34 NMR (CDCb): 3,67 /s, 3H/, 7,42 /d, 1H/, 7,60 /a, 1H/, 8,60 /d, 1H/ IR (inetilën-klorid): 1725 cm-1. 0,83 g 2-ciano-4-/3-metoxi-karbonil-propil/-piridint 9 ml metanolban 0,4 g 10%-oa Pd/C katalizátor felett 3 óráig 3.10s Pa nyomáson hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot preparalív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen metanol-etil-acetát (1+1) eleggyel. 2-Amino-metil-4-/3-metoxi-karbonil-prcipil/-piridint kapunk. Rf = 0,37 /etil-acetát)metanol 1+1, 1% ammónium-hidroxid/. NMR (CDCb): 3,67 /s, 3H/, 4,15 /s, 2H/. 2-Amino-metü-4-/3-metoxi-karbonil~propil/-piridint (0,11 g) 0,5 ml 97%-os hangyasavban 18 óráig 90 °-on melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, ammónium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk és 4x20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2-/N-Formil-amino-metil/-4-/3-metoxi-karbonil-propil/-piridint kapunk. IR (metilén-klorid): 1735, 1685 cm'1. 33. példa 8,0 mg 7-/3-metoxi-karbonil-propil-3- -imidazo(l, 5-a)piridint (32. példa) 0,3 ml metanolban oldunk és 0,1 ml In nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 5 óráig 25 “-on keverjük, bepároljuk és a maradékot 5 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 2 ml etil-acetáttal mossuk, pH-ját 2n kénsavoldattal 6-ra állítjuk be és 3x5 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat nátrium-szulfát/magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-/3-Karboxi-propil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk. IR (CHCb): 1720 cm"1. 34. példa 65 mg 7-[4, 4-/bisz-metoxi-karbonil/-butil]-iraidazo(l, 5-a)piridint 0,8 ml In nátrium-hidroxid-oldatban és 0,5 ml etanolban oldunk és az oldatot 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékhoz 0,8 ml In sósavoldatot adunk. A vizet lepároljuk, a maradékot 3 ml xilolban oldjuk és 4 óráig 137 “-on melegítjük. A xilolt lepéroljuk és a maradékot 2 ml In nátrium-hidroxid-oldatban vesszük tel. A vizes fázist 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldat pH-ját 6-ra állítjuk be, 3x15 ml kloroformmal újra extraháljuk és a kivonatot bepároljuk. 158-161 “-on olvadó 7-/4- karboxi-butil/-imidazo( 1, 5-a)piridint kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A fentebb leírt eljárásokkal (például 28. és 32. példa) 4-/3-klór-propil/-piridint 4-/3- -klór-propil/-2-ciano-piridinné alakítunk át. NMR (CDCb): 3,56 /t, 2H/, 7,40 /d, 1H/, 7,57 /s, 1H/, 8,60 /d, 1H/. 0,83 ml borán-dimetil-8Zulfidot (7,7 millimol) 7 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot lassan 1,24 g (6,9 millióiéi) 4- -/3-klór-propil/-2-ciano-piridin 7 ml letrahidrofuránnal készült, visszafolyatás közben forralt oldatához adjuk, miközben dímetil-szulfidot desztillálunk le. A hozzáadás megtörténte után a keveréket 15 percig visszafolyalás közben forraljuk, lehűtjük 30 0-ra és 6n sósavoldatot adunk hozzá. A hidrogéngázképződés megszűnése után a keveréket 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük 0 °-ra, Bzilérd nátrium-karbonáttal telítjük és 4x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A Bzerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 10 g szilikagélen (elil-acelát-melanol 1+1) átszűrjük. Sárga olaj alakjában 2-amino-metil-4-/3-klór-propil/-piridint kapunk. NMR (CDCb): 3,55 /t, 2H/, 4,20 /s, 2H/. 0,47 g 2-amino-metil-4-/3-klór-propil/-piridint 1 ml hangyasavfean oldva 18 óráig 90 “-on melegítünk, lehűtjük 0 ®-ra és telített vizes ammónium-hidroxid-oldaLtal meglugosítjuk. Metilén-kloriddal (3x10 ml) extrahálva, magnézium-szulfát felelt szárítva és bepárolva 2-/N-formil-amino~metil/-4-/3-klór-propil/-piridint kapunk (IR: 1674 cm'1). Az utóbbit 0,75 g fo8zforil-(tri)kloridban 15 óráig 90 “-on melegítjük. A foszforil-(tri)klorid feleslegét toluollal lepároljuk, a maradékot 15 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, lehűtjük 0 ®-ra ób telített ammónium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk. 4x15 ml metilén-kloriddal extrahálva, nátrium-szulfát felett széritvs és rétegkromatográfiával tisztítva (szilikagél, etil-acetát) a maradék 7-/3-klór-propil/-imidazo(l, 5-a)piridinból áll (Rf = 0,24, etil-acetát) gumiszerű anyag formájában. NMR (CDCb): 3,58 /t, 2H/, 6,42 /q, 1H/, 7,21 fa, 1H/-, 7,32 /s, 1H/, 7,88 /d, 1H/, 8,07 fa, IV. 50 mg 7-/3-klór-propil/-imidazo(l, 5- -a)piridint 0,14 g malonsav-dimetil-észtert és 144 mg kálium-karbonátot 2 ml dimetil-formomidban oldunk és az oldatot nitrogéngáz alatt 3 óráig 80-90 ’-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, n maradékot felvesszük 10 ml vízben és 2x10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat 2x10 ml 2n sósavoldattal mossuk. A vizes kivonatokat szilárd nátrium-hidrogén-karbonáltal meglugosítjuk, 3x10 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
