190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 190701-amino-met.il/-5-/4-metoxi-karbonil-bu til/—pi— ridint kapunk olaj alakjában (IR: 1720 és 1675 cm"1), melyet 1 ml toluolban oldunk és 0,166 g fo8zforil-(tri)kloriddal 18 óráig 90 °on melegítünk. A fölös foszforil-(lri)kloridot toluollal lepároljuk, 0 '-on telített vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk a maradékhoz, a lúgos oldatot 4x15 ml metilén-kloriddal extraháljuk és a kivonatot nátrium-szulfát felett megBzárítjuk. A kapott olajat kromatografáljuk (szilikagél, etil-acetát). 6-/4- -Metoxi-karbonil-butil/-imidazo{l, 5-a)piridint kapunk. Rr = 0,26 NMR (CDCb): 3,58 /s, 3H/, 6,45 /d, 1H/, 7,25 /d, 1H/, 7,38 /s, 1H/, 7,62 /s, 1H/, 7,94 /s, 1H/ IR (metilén-klorid): 1730 cm-1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,48 g 2-ciano-5-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint (lásd a 28. példát) 1,5 ml koncentrált sósavoldatot tartalmazó 56 ml metanolban oldunk és 0,75 g 10%-os Pd/C katalizátorral 18 óráig légköri nyomáson hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk és metanol/etil-acetát (1+1) eleggyel eluáljuk. É ler/metilén-klorid elegyböl átkrislályosítva 2-amino-metil-5-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint kapunk karbonátsó alakjában; olvadáspont 79-80 NMR (CDCb): 3,67 /s, 3H/, 4,24 /s, 2H/ IR (metilén-klorid): 1725 cm"1. , 31. példa 92 mg 6-/4-metoxi-karbonil-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint 0,3 ml etanolban és 0,8 ml In nátrium-hidroxid-oldatban oldva 2 óráig visszafolyatás közben enyhén forralunk, az elegye! lehűtjük, 2 ml vízzel hígítjuk és 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH- ját 6-ra állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot megszárítjuk és bepároljuk. 6-/4-Karboxi-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 168-171 °. 32. példa 33 mg 2-/N-formil-amino-metil/-4-/3- -motoxí-karbonil-propil/-piridint 1 ml toluolban oldunk és 44 mg foazforil-(tri)kloriddal nitrogéngáz alatt 18 óráig 90 '-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-kloridban szuszpendáljuk, 0 °-ra lehűtjük és telített vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk. A vizes fázist 4x15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7-/3-Metoxi-karbonil-propil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk olaj alakjában, melyet preparatív vékonyrétegkromutográfiával l.isztitunk (szilikagél, elii-acelál/melunol 3+1). NMR (CDCb): 3,70 /3, 311/, 6,45 /<j, 111/, 7,2 /s, 1H/, 7,32 /s, 1H/, 7,90 /d, 111/, 8,08 /s, 111/ IR (inelilén-klorid): 1730 cm"*. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: ' Nitrogénatmoszférában 11,18 g kúlium-cianidot és 1,0 g dibenr.o-18-koror.a-6 éteri adunk 6,68 g 4-/3-klór-propil/-piridin (előállítva 4-/3-hidroxi-propil-piridínbűl) 300 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához. A keveréket 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot összerázzuk metilén-kloriddal és vízzel. A vizes fázist 3x100 ml metilén-kloriddal tovább extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel elszíntelenítjük és bepároljuk. 4-/3-Ciano-propil/-piridint kapunk színtelen olaj alakjában. 5,5 g 4-/3-ciano-propil/-piridin melanolos oldatán jeges hűtés közben 2 órán ál hidrcgén-klorid-gázl vezetünk át és az oldathoz óvatosan 100 ml vizet adunk. Az oldatot 15 percig keverjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglugosítjuk és 3x100 nil metilén-kloriddal exlraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékol éterben 50 g szilikagéien átszűrjük. 4-/3-Meloxi-hat bonil-propil/-piridint kapunk olaj alakjában. NMR (CDCb): 3,68 /s, 311/, 7,05-7,25 /m, 2H/, 8,45-8,65 /m, 211/ IR: 1725 cm"1. Szobahőmérsékleten 2ml 40%-os perecetsavat adunk 3,20 g 4-/3-moluxi-karbonil-propil/-piridinhez. A keveréket 80 '-on 1 óráig melegítjük és amikor a peroxid-próba negatív, az ecetsavat lepároljuk. A maradékot felvesszük 50 ml metilén-kloridban, leszűrjük és bepároljuk. A kapott 4-/3-metoxi-karbonil-propil/-piridin-N-oxidol 12 ml toluolban 2,8 g (22,2 millimól) dimetil-szulfáttal kezeljük 80 °-on. az oldószer lepárlása után 5,45 g 4-/3-metoxi-karbonil-propii/-l-inetoxi-piriilinium-metil-szulfátot kapunk, amelyet 20 ml vízben oldott 89,75 g kálium-cianidhoz adunk. A reakcióelegyet 1 óráig 0 '-on és 3 óráig 25 '-on keverjük, majd 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist 24 óráig állni hagyjuk majd 30 ml metilén-klóriddal extraháljuk.Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepéroljuk A kapott piros olajat 70 g szilikagélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. 2-Ciano-4- -/3-n;etoxi-karbonil-propil/-piridinl kapunk olaj alakjában. 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
