190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 190701 30 27. példa 180 mg 5-/7-karboxi-hept-6-enil/-imidazo(l, 5-n)piridinl 30 ml metanolban oldunk. 200 mg 10%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá és a keveréket 3 óráig légköri nyomóson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A 69-71 "-on olvadó termék 5-/7-karboxi-heptil/-imidazo(l, 5-a)piridin (a 3c. példa vegyülete) és 5-/7-karboxi-heptil/-5, 6, 7, 8- -tetrahidro-iraidazo(l, 5-a)píridin keverékéből áll. 28. példa ■ 0,1 g 2-amino-metil-3-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint 0,6 ral hangyasavban oldva 18 óráig 90 "-on melegítünk. Az elegyet lehűtjük 0 °-ra, telített vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk és 4x10 ral metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 2-/N-Formil-amino-metil/-3-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint kapunk, amely 43-45 °-on olvad meg. E vegyületet 1 ml toluolban újra feloldjuk és 17 óráig 90 °-on 75 mg foszforil-(tri)kloriddal melegítjük. A foszforil-(tri)klorid feleslegét toluollal lepároljuk, a maradékot telített vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk, 4x15 ml metilén-kloriddal extraháljuk és a kivonatot nátriura-szulfát felett szárítjuk. Bepórlás után olajat kapunk, amely kromatografálás (szilikagél, etil-acetát) utón olaj alakú 8-/4-metoxi-karbonil-butil/-imidazo(l, 5-a)piridinből áll. Rf = 0,29 NMR (CDCh): 3,70 /s, 3H/, 6,50 /d, 2H/, 7,43 /s, 1H/, 7,83 t, 1H/, 8,22 /s, 1H/. IR (metilén-klorid): 1725 cm'1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 7,9 g 3-bróm-piridint, 7,15 g 4-pentánsav-metil-észtert, 0,11 g palládium-acetótot és 0,6 g tri-o-tolil-foszfint 50 ml trietil-aminban oldva 24 óráig argongáz alatt viszszafolyatás közben forralunk és az oldószert lepároljuk. A maradékot felvesszük 50 ml metilén-kloridban és 3x40 ml vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepéroljuk. 3- -(4-Metoxi-karbonil-but-l-enil)-piridint kapunk színtelen folyadék alakjában. NMR (CDCh): 3,72 /s, 3H/, 6,40 /s, 1H/ IR (film): 1725 cm-1. 9,5 g 3-/4-metoxi-karbonil-but-l-enil/-piridint 100 ml metanolban oldva 0,5 g 5%— os Pd/C katalizátorral 3,5 óráig 3.105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Szűrés ób bepórlás után 3-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint kapunk olaj alakjában. NMR (CDCh): 3,80 /s, 3H/ IR (metilén-klorid): 1730 cm'1. 10,81 g 3-/4-meloxi-karbonil-bulil-piridinhez cseppenként, a rcakcióelegy hőméi— sértletét 80-85 "-on tartva 8,3 ml 40%-os perec itBavat adunk. Ezután a hőmérsékletei. 30 °-ig hagyjuk csökkenni és a fölös perecetsavat vizes nátrium-szulfil-oldatlnl elbontjuk. Az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot felvesszük 50 ml metilén-kloridban, leszűrjük és bepároljuk. A 3-/4-metoxi-karbonil~bulil/-piridin-N-oxidból álló maradékot 40 ml toluolban 90 "-on 1 óráig 7,7 g dimelil-szulfáttal kezeljük és uz oldószert lepároljuk. A 3-/4-metoxi-karbonil-butil/-l-metoxi-piridinium-inetil-szulfát-sót 16.7 ml jéghideg vízben és 8,3 ml In nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és lassan 16.7 ml jéghideg vízben oldott 11,21 g kálium—cianidoL adunk hozzá, a hőmérsékletet 0 "-on tartva. 24 óra múlva 0 "-on 3x30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Izomer ciano-piridinek keverékét kapjuk, melyből kromatográfiával (szilikagél, éter: pentán 3+2) szétválasztjuk a 0,56 Rr-értékű 2-ciano-3-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint ÍNMR (CDCh): 8,82 /m, 1H/1 és a 0,50 Ri-értékű 2-ciano-5-/4-metoxi-karbonil-butil-piridint [NMR, CDCh: 8,72 /s, 1B/1. 2,40 g 2-Ciano-3-/4-metoxi-karbonil-butil/-piridint 2,4 ml tömény sósavoldatol tartalmazó 92 ml metanolban oldunk és 1,2 g 10%-os Pd/C katalizátorral 3 óráig légköri nyomáson hidrogénezzük. Szűrés, bepárlás és éter/metilén-klorid elegyból való átkrislályosítás utón 2-amino-metil-3-/4-motoxi-karbonil-butil/-piridin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 79-81 °. 29. példa 30 mg 8-/4-metoxi-karbonil-bulil/-iinidazo(l, 5-a)-piridint 0,3 ml etanolban és 0,3 ml In nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, az oldatot 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, 2 ml vízzel hígítjuk és 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH- jét 6-ra állítjuk be és 4x10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot megszorítjuk és bepároljuk. 8-/4-Karboxi-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 195- -'97 ». 30. példa 0,20 g 2-amino-metil-5-/4-metoxi-karboml-butil/-piridint 0,6 ml hangyasavban 13 óráig 90 "-on melegítünk. Az elegyet lehűljük 0 °-ra, telített vizes ammóniuin-hidroxid-oldattal meglugosítjuk és 4x15 ml melilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot megszárltjuk, szűrjük és bepároljuk. 2-/N-Formil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
