190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 19070! 20 polietilénglikol 150 ml vízzel készüli, forrásban levő oldatához adjuk. A kapott pépet hozzáadjuk a porokhoz és adott esetben további vízmennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A granulátumokat éjszakán át 35 »on szárítjuk, 1,2 mm lyukbóségü szitán álnyomjuk és 6,4 mm átmérőjű, törési vdjattal ellátott tablettákká préseljük. 19. példa 10 000 kapszula előállítása egyenként 25 mg 3b példa szerint előállított hatóanyag- tartalommal: i Alkotórészek: l-/6-Karboxi-hexil/-imidazo -(1, 5-a)piridin 250 g Tejcukor 1800 g Síkpor 100 g Eljárás: A poralakú alkotórészeket 0,6 mm lyukbóségü szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot először a síkporral, majd a tejcukorral alkalmas keverőben elkeverjük. 3. sz. kapszulákat töltőgép segítségével megtöltünk a kapott keverék 215 mg-jával. Hasonló módon állítunk elő olyan tablettákat és kemény zselatinkapszulákat is, amelyek más példákban előállított hatóanyagot tartalmaznak. 21. példa 4,0 g 5-metil-imidazo(l, 5-a)piridint és 4,9 g tetrametil-etilén-diamint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot nitrogénatmoBzfórában lehűtjük 0 °-ra és cseppenként hozzáadunk 26,5 ml l,6n hexános n-butil-lítium-oldatol, miközben a hőmérsékletet 2 0 alatt tartjuk. 30 perc múlva a fenti oldatot nitrogénatmoszférában, 45 perc alatt 5-bróm-valero-nitril (4,86 g) 80 ml tetrahidrofuránnal készült jéghideg oldatához adjuk. Az oldószert 15 perc múlva lepároljuk és a maradékot ősszerázzuk vízzel és etil-acetáttal. A szerves fázist 3x15 ml 2n sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. 2x75 ml etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk és kromalografáljuk (szilikagél, etilacetát). 5- -/5-Ciano-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk. 20. példa 4 g 5-/4-etoxi-karbonil-butil/-3-etil-tio-imidazo(l, 5-a)piridint 100 ml etanolban oldunk és az oldathoz körülbelül 5 g Raney-nikkelt adunk. Az oldatot 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A Kanoy-nikkelt leszűrjük, és 100 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nehéz olaj alakjában kapott terméket oszlopkromatográfiával (szilikagél) tisztítjuk és éter/hexán (3+1) eleggyel eluáljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 5-/4-Etoxi-karbonil-butil/-imidazo(l, 5- -a)piridint kapunk sárga olaj alakjában. NMR (mágneses magrezonancia sprektum) (CDCIj): 1,25 /t, 3H, 4,15 /q, 211/, 8,1 /s, 1H/. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 17,8 g 3-etil-tio-imidnzo(l, 5-a)piridint 200 ml vízmentes telrahidrofuránban oldunk és az oldatot lehűtjük -70 °-ra. 15 porc alatt cseppenként, keverés közben 1,6 molos hexános n-butil-lítium-oldatot (80 ml) adunk hozzá. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig -70 °-on keverjük. A keverékhez cseppenként 75 ml telrahidrofuránban oldott 20 g 4-bróm-pentánsav-elil-észtert adunk. A reakcióelegyet -10 °ra hagyjuk felmelegedni, 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 óráig szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 400 ml dietil-éterl és 400 ml 4n sósavoldatot adunk. A vizes fázist elválasztjuk és az éleres rétegei vízzel mossuk. Az egyesített vizes kivonatokat 3x200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízmentes magnézium-szulfáL felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Nyerstermékként nehéz okiját kapunk, melyet szilikagéloszlopon kromatografálunk és pentán/dietil-éter (4+1) eleggyel eluálunk. Az oldószert lepároljuk és a terméket desztilláljuk. 3-Etil-tio-5-/4-etoxi-karbonil-butil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; forráspont 170 °/40 Pa. NMR (CDCb): 1,25 /t, 3H/, 1,30 /t, 3H/, 3, 5 /q, 2H/, 4,15 /q, 2H/. 22. példa 3 g 5-[5-etoxi-karbonil-5-/fenil-szulfi-nil/-pentil]-imidazo(l, 5-a)piridinl 50 ml xilo'iban oldunk és az oldatot nitrogéngáz alatt 30 percig visszafolyalés közben forraljuk. A xilolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 15 ml dietil-éterben oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. A terméket dietiléter/etil-acetát (2+1) eleggyel eluáljuk. Az oldószer lepárlása után 5-/5-etoxi-karboniI-pent-4-enil/-imidazo( 1, 5-n)piridint kapunk olaj alakjában. NMR (CDCb): 1,29 /t, 3H/, 4,25 /q, 2H/, 5,38 /d, 1H/. A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 0,96 g nátrium-hidrid és 50 ml dimetil-formamid jéghideg, mágneses keverővei kevert szuszpenziójához cseppenként, 15 perc alatt 3,92 g 2-/fenil-tio/-ecetsav-ctil-észtert adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
