190701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált imidazo [1,5-a] piridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 190701 24 hígítjuk és 2x75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatot szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml éterben 4 ml 5n sósavoldattal kezeljük. 5-/6-Hidroxi-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 174-179 °. 14. példa 11,1 g l-tetrahidropiranil-oxi-8-bróm-oktánt 15 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot -70 °-on 5-/lítio-metil/-imidazo(l, 5-a)piridin-oldathoz /előállítva az 1. példa szerint 5 g metil-imidazo(l, 5-a)piridinből és 17,7 ml 2,3n hexánoa n-butil-lítium-oldatból/ adjuk. A keveréket 1 óráig -70 °on, majd hűtés nélkül éjszakán át keverjük. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml 4n sósavoldatban oldjuk, az oldatot 2x100 ml éterrel mossuk, 75 ml vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk és 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatot szárazra pároljuk. A maradékot éteres sósavoldattal hidrokloridsóvá alakítjuk át és etanol/éter elegyből átkristályosítjuk. 5-/9-Hidroxi-nonil/-imidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot kapunk, amely 150-153 °-on olvad meg. 15. példa a) 2,7 g 5-/6-karboxi-hexil/-imidazo(l, 5-a)piridint 120 ml etanol és 30 ml tömény sósavoldat elegyében oldunk és 3.10* Pa nyomáson 1 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 2 mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A keveréket a katalizátorról leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol/éter elegyből átkriB- tályosítjuk. 5-/6-Karboxi-hexil/-5, 6, 7, 8- -tetrahidroimidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot kapunk, amely 150-154 °-on olvad meg. b) hasonló módon kapunk 5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridin hidrogénezése útján 5-/5-karboxi-pentil/-5, 6, 7, 8-telrahidroimidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot; olvadáspont 146-150 °. c) 5-/4-Karboxi-butil/-imidazo(l, 5-a)piridinból kiindulva hasonló módon állítunk elő 5-/4-karboxi-butil/-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo(l, 5-a)piridin-hidrokloridot, amely 120- -123 '-on olvad meg. 16. példa 2,3 g /0,011 mól/ 5-bróm-3, 3-dimetil-pentán-savat /J. Org. Chem. 44, 1258 (1979)/ 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és nitrogénatmoszférában -70 0-ra lehűtjük, majd 5,05 ml 2,4n hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá. A hozzáadás befejezése után hexános 5-/litio-metil/-imidazo(l, 5-a) pirid in-oldatot /előállítva 1,32 g 5- -metil-imidazo( 1, 5-a)piridinből és 2,4n hexános n-butil-Iítium-oldaLból/ adunk hozzá egy adagban. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten^ kever jük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígíLjuk, 10 g nátrium-karbonátot adunk hozzá és a lúgos oldatot 3x75 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist 12n sósavoldattal pH 2-ig megsavanyítjuk és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Végül a vizes fázis pH-jál híg nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk be és 200 ml etil-acetát/éter (1+1) eleggyel extraháljuk. A kivonatokat megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat 50 ml etanol/éter (1+1) elegyből átkristályositjuk. 5-/5-Karboxi-4, 4- -dimetil-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridint kapunk; olvadáspont 124-129 °. 17. példa Erős keverés közben 1,9 g jódkristályt adunk 1,16 g 5/5-karboxi-pentil/-imidazo{l, 5-a)piridin és 1,68 g nátrium-karbonát 10 ml vízzel és 1 ml etanollal készült oldatához. A jód nagy részének feloldása céljából további 4 ml etanolt adunk a keverékhez és még 45.j?ercig keverjük. A reakciókeveréket 12 ml vízzel hígítjuk és pH 8-nál /szükség esetén nétrium-hidrogén-karbondt hozzáadása mellett/ metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, aktív szénnel tisztítjuk és 2n sósavoldattal pH 4,5- re beállítjuk. A csapadékot elválasztjuk, szárítjuk és melanol/éter elegyből átkristályositjuk 163-165 °-on olvadó 1jód-5-/5-karboxi-pentil/-imidazo(l, 5-a)piridinl kapunk. 18. példa 10 000 tabletta előállítása egyenként 10 mg 2. példa szerint előállított hatóanyag- tartalommal: Alkotórészek 5-/5-Karboxi-pentil/--imidazo(l, 5-a)piridin 100 g Tejcukor 1157 g Kukoricakeményitó 75 g Polietilénglikol 6000 75 g Síkpor 5 g Magnézium-szlearát 18 g Tisztított víz elegendő mennyiség Eljárás: A pora’akú alkotórészeket 0,6 mm lyukbóségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, síkporral, magnézium-sztearáttal és a keményítő felével alkalmas keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
