190699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás légzési zavarokat nem okozó, nalbufintartalmú analgetikus készítmények előállítására
10 100699 11 Az EDso értékeket Thompson mozgó átlag-módszerével (W.F, Thompson: Bacteriological Rev. 11, 115-145, 1974) határozzuk meg, 95%-os konfidencia-intervallummal számolva hitchfield és Wilcoxon módszere szerint (J.T. Litchfield, Jr. és F. Wilcoxon: J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113, 1949). Az EDso érték azt a dózist jelenti, amelynél a kísérleti csoport egereinek 50%-ánál fellép az analgotikus válasz. Hogy tanulmányozhassuk a nalbufin és a morfin közötti kölcsönhatást, kiválasztottuk a nalbufin-hidroklorid és a morfin-szulfát közötti pontos dózisarányokat. Mindegyik kiválasztott kombinációt 5, kóddal megjelölt dózisban vizsgáltuk az analgetikus aktivitás szempontjából 10 perc után (az előre várható maximális hatá3 időpontjában) egy olyan kísérleti modellt alkalmazva, amely lehetővé teszi a vizsgált dózisformák teljesen véletlenszerű kiválasztását. 35 különböző dózisformát használtunk és mindegyik formát alkalmaztuk minden egyes kísérleti csoportban. A kísérleteket úgy folytatjuk le, hogy mindegyik kísérleti csoportban azonos számú egeret alkalmazunk. Egy csoportban az egerek száma 30. A nalbufin-hidroklorid és a morfin-szulfát kölcsönhatása egereken fonil-p-benzoki- 5 normal kiváltott görcsökre az I. táblázatban és a rajzon (1. ábra) a Loewe izobologrammon (S. Loewe: Pharm. Rev. 9, 237/242, 1957) látható. A rajzon az átlós vonal, amely a Két hatóanyag EDso értékeit összeköti, kűlön-kü- 10 lön azt az elméleti értéket mutatja, amely a hatóanyagok hatásának egyszerű Összeadásából származik. A szaggatott vonal az átlós vonalak két oldalán az additív értékre vonatkozó 95%-os konfidencia-határokat mutal- 15 jak. A görbe alá eső EDso értékek (a vonal és az origó közé) a hatás növekedését mutatják, míg a görbén kívül eső értékek a két hatóanyag közötti antagonizmust jelentik. Az origóból kiindulva 5 átlós vonal mutatja a 20 nalbufin-hidroklorid és a morfin-szulfát dózisarányát az egereknek adott kombinált készítményben. Az egyes EDso pontokon átmenő függőleges és vízszintes vonalkák jelzik a 95%-os 25 konfidencia-intervallumokul. I. táblázat Szubkután beadott nalbufin/morfin kombináció hatása egereken fenil-kinonnal kiváltott görcsök ellen Hatóanyagkombi-Hatóanyagdózis Az egereken EDso 10 perc után (mg/kg) náció nalbufinmg/kg kifejtett (95%-os konfidencia)-hidroklorid: mórnalbufinmorfinhatás (%) nalbufinmorfin fin-szulfát hidroklorid-szulfát-hidroklorid-szulfát 0 : 0 kontroll 0 0 10-(konyhasóoldat) 1 : 0 0.543 0 37 2.17 1.09 0 27 (csak nalbufin-2.17 0 50 (1.55-3.03)-hidroklorid ) 4.34 0 67 8.68 0 77 1 : 0.137 0.452 0.062 43 1.01 0.139 0.904 0.124 37 1.81 0.248 73 (0.694-1.47) (0.096-0.202) 3.62 0.497 77 7.23 0.993 73 1 : 0.343 0.362 0.124 20 0.902 0.310 0.723 0.248-n 1.45 0.497 67 (0.657-1.24) (0.226-0.425) 2.89 0.993 93 5.79 1.99 93 1 : 0.687 0.271 0.186 20 0.562 0.386 0.543 0.373 47 1.09 0.745 80 (0.410-0.771) (0.281-0.530) 2.17 1.49 83 4.34 2.98 97 7
