190698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid-szármaékok és ezeket hatóanagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 190698 18 toltunk elő. 15 óra után a benzilalkoholt ledesztilláljuk és terméket diizopropil-éterben elkeverjük. Olvadáspont: 140 °C, kitermelés: 81%. 6.2. 2(S)-[N-etil-N-(4-fenil-2-etoxi-kar- bonil-butil)-karbamoil]-cisz-endo- -oktahidro-indol-2-karbonsav-benzilészter 2,96 g 6.1. példa szerint előállított vegyületet foszgénnel ób az 5.1. példa Bzerint előállított vegyülettel reagálta tunk az 1.2. és 1.6. példában ismertetett módon. A diasztereoraereket kovasavon választjuk szét etil-acetát ciklohexán 1 : 4 futtatószerrel. 1. izomer: [oc]o,# = +70° (c = 1, CHjOH) ‘H-NMR (CDCU) é: 7,3 s (5H); 7,2 s (5H); 5,2- -4,7 m (3H); 4,1 q <2H); 3,9-1,4 m (20H); 1,2 t (3H); 1,0 t (3H). Kitermelés: 30%. 2. izomer: [oclo20 = -4,6* (c = 1, CHjOH) ‘H-NMR (CDCU) é: 7,3 s (5H); 7,15 s (5H); 5,1 s <2H); 5,0-4,6 m <1H); 4,1 q (2H); 3,9- -1,4 m (20H); 1,2 t (3H); 1,0 t (3H). Kitermelés: 30%. 6.3. 2(S)-[N-etil-N-(4-fenil-2R-etoxi-kar- bonil-butil)-karbamoil]-cisz-endo-oktahidro-indol-2-kar bonsav 1,5 g 1. izomert (6.2. példa) az 1.7. példában ismertetett módon hidrogénezünk. [oc]dm = +23,3« (c = 1, CHjOH), kitermelés: 85%. ‘H-NMR (CDCU) i 7,15 s (5H); 4,5 m (1H); 4,1 q (2H); 3,9-1,4 m (20H); 1,0 t (6H). Nátriumsó: 0,876 g fenti terméket 10 ml etanolban oldunk, 1,9 ml 1 n nátrium-hidroxíddal elegyítjük, beszűkítjük és éterrel elkeverjük, majd a színtelen port leszűrjük. 7. példa 3 ( S ) -[N-etil-N-( 4-fenil-2R-kar boxi-bu til) - -karbaraoil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav 0,72 g 5.3. példa szerint előállított vegyületel 10 ml 6 n nátrium-hidroxiddal a 2. példában ismertetett módon elszappanosítunk. Kitermelés: 75%. 1H-NMR i 7,1 s (9H); 4,5 t (1H); 4,4 s (2H); 4,0-2,8 m (8H); 1,9-1,5 m (2H); 1,05 t <3H). 8. példa 2(S)-[N-etil-N-(4-fenil-2R-karboxi-butil)-karbamoil]-cisz-endo-oktahidro-indol-2--karboneav 0,39 g 6.3. példa szerint előállított vegyületet nátrium-hidroxiddal a 2. példában ismertetett módon elszappanosítunk. Md” = +15,8» (c = 1, CH3OH), kitermelés: 79%. ‘H-NMR (CDCU) é 7,15 s (5H); 4,5 m ( 1H); 3,9-1,4 m (20H); 1,0 t (3H). Bisz-diciklohexil-aminsó: 0,31 g fenti terméket 10 ml metilén-kloridban oldunk, 0,29 ml diciklohexil-aminnal elegyítjük, beszűkítjük és diizopropil-éterrel elkeverjük, a színtelen port leszűrjük. 9. példa [N-etil-N-(4-fenil-2-etoxi-karbonil-butil)-karbamoill-cisz-endo-2-aza-biciklo~(3,3,0)oktán-3-karbonsav 9.1. cisz-endo-2-aza-biciklo(3,3,0)oktán- 3-karbonsav-benzilészter-hidroklo- rid Cisz-endo-2-aza-biciklo(3,3,0)oktán-3- -karbonsavat a 6.1. példában ismertetett módon átalakítunk. Kitermelés: 83%. 9.2. [N-etil-N-(4-fenil-2-etoxi-karbonil-butil)-karbamoil]-cisz-endo-2-aza- -biciklo(3,3,0)okt.án-3-karbonsav- -benzilészter 2,82 g 9.1. példa szerint előállított vegyűletet foszgénnel és 5.1. példa szerint előállított vegyülettel reagáltatunk az 1.2. és 1.6. példákban ismertetett módon. A diasztereomereket kovasavon választjuk Bzét etil-acetát/ciklohexán 1 : 3 futtatószerrel. 1. izomer: ‘H-NMR (CDCU) <5 7,3 s (5H); 7,2 s (5H); 5,3-4,7 m (3H); 4,1 q (2-H); 3,9- -1,4 , (18H); 1,2 t (3H); 1,05 t (3H). Kitermelés: 34%. 2. izomer: ‘H-NMR (CDCU) i 7,3 s (5H); 7,16 s (5H); 5,1 s (2H); 4,8 m (1H); 4,15 q (2H); 4,0-1,5 ra (18H); 1,15 t (3H); 1,0 t (3H). Kitermelés: 37%. 9.3. [N-etil-N-(4-fenil-2-etoxi-karbonil-butil)-karbamoil]-cisz-endo-2-aza- -biciklo(3,3,0)oktán-3-kar bonsav 1 g 2. izomert (9.2. példa) a 6.2. példában ismeretetett módon reagáltatunk. Kitermelés: 85%. ‘H-NMR (CDCU) á 7,1 s (5H); 4,4 m (1H); 4,1 q (2H); 3,8-1,4 to (18H); 1,0 t (6H). 10. példa t N-etil-N-(4-f enil-2-kar boxi-bu til)-karbamoil]-cisz-endo-2-a;:a-biciklo(3,3,0)oktán-3-karbonsav 0,32 g 9.3. példa szerint előállított ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
