190697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag egységes béta-laktámok előállítására
I9()6!)í Hi 11. példa 0.9 g (5,4 millimól) 3,4-dimetoxi-benzil-amin és 100 ml metilón-klorid oldalához szobahőmérsékleten keverés közben 3 g molekulaszitál (4 A) adunk, majd 20 porc múlva 0,7 g (5,4 millimól) izopropilidén-L-gliceraldehidet és 5 g magnézium-szulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az izopropilidén-L-gliceraldehid-(3,4-dimetoxi-benzil)-imin kapott szerves oldószeres oldatát argon-atmoszfáréban -20 #C-ra hűtjük, majd keverés közben 0,88 ml (5,4 millimól) trietil-amint adunk hozzá. Az elegyhez 1 óra alatt 1,25 g (5,6 millimól) flaloil-glicil-klorid 20 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Kromatografálás után 1,56 g (62%) N-((3S,4S)-cisz-l-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-diraetil-l,3- -dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidet kapunk, habszerű termék alakjában. [oc]o = - +16,2° (c=l,0, metanol). MS: 466 (Mf). Elemi analízis: CisHwNiCb képletre számított: CX = 64,37; HX = 5,62; NX = 6,01; talált: CX = 63,53; HX = 5,72; NX = 5,96. IR (KBr cm*1): 3430, 1766, 1721, 1609, 1517. 12. példa 670 mg (4 millimól) 2,4-dimetoxi-benzil-amin és 70 ml metilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 2,5 g molekulaszitát (4 A) adunk, majd 20 perc múlva 660 mg (4 millimól) (S)-2-benziloxi-propionaldehidet és 3,7 g vízmentes magnézium-szulfátot adagolunk be. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot argon-atmoszférában -20 °C-ra hűtjük és keverés közben 0,65 ml (4 millimól) ftaloil-glicil-klorid és 15 ml vízmentes metilén-klorid oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az 1. példában leirt módon dolgozzuk fel. Kromatografálás után 990 mg (50X) N-((3S,4S)-4-I(S)-l-(benziloxi)-elill-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidet kapunk, habszerü termék alakjában; [oc]o = = +44,6° (c=l,0, kloroform). MS: 500 (M*). Elemi analízis: CmHmNiOs képletre számított: CX = 69,59; HX = 5,64; NX = 5,60; talált: CX = 69,06; HX = 5,80; NX = 5,36. IR (KBr) cm": 1766, 1721, 1613, 1589, 1508. 13. példa 20,8 g (44,59 millimól) N-((3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-diraelU-l,3- -dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidet 300 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben oldunk és 1,5 g (7,88 millimól) p-toluol-szulfonsav-monohidrálot adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk, majd lehűtjük. A pH-t telített vizes nétrium-hidrogén-karbonét-oldat hozzáadásával 7-re állítjuk be és a kapott oldatot keverés közben 10,5 g (49,11 millimól) nátriuin-metaperjodát vizes oldatával kezeljük. A reakcióelegyet egy óra múlva szűrjük és az anyalúgot vákuumban részlegesen bepároljuk. A kapott vizes oldatot 2x200 ml elilacetáltal extraháljuk. A szerves fázist egymásután 200 ml vízzel és 150 ml vizes nétrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromalografáljuk (230-400 mesh) és 7:3 arányú etilacetát-hexán eleggyel eluéljuk. 15,96 g (90,8X) N-[(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidinill-flálimidet kapunk. NMR (CDCU) i (ppm): 3,80 (6H, s, 2xOCHj), 4,10 (1H, dd, 3 és 5 Hz, CH-CHO), 4,55 (2H, 8, N-CHj), 5,50 (1H, d, 5 Hz, 3-Cfl), 6,40 (2H, m, Ar), 7,20 (1H, m, Ar), 7,70 (4H, s, Ar), 9,50 (1H, d, 3Hz, CHO). 14. példa a) 9,8 g (26 millimól) piridinium-dikromátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és szobahőmérsékleten 5,1 g (13 millimól) N-[(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4- -formil-2-oxo-3-azetidinil]-ftáliraid és 20 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jegesvizbe öntjük és a képződő elegyet 2x100 ml elil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymásután 2x100 ml vízzel és 2x100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Habszerű anyag alakjában 2,5 g (48X) (3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3- -ftálimido-2-azetidinon-4-kar bonsavat kapunk. MS: 410 (M*), 263 IR (KBr, cm-1): 2500, 1767, 1724, 1612, 1509 NMR (DMSO-d.) á (ppm): 4,85 (6H, s, 2 x OCHj) 4,20 (1H, d, 5,5 Hz, Cfí-COOH), 4,40 és 4,90 (2H, 2d, 14 Hz, N-CHj), 5,55 (1H, d, 5,5 Hz, 3-Ctf), 6,50 (2H, m, Ar), 7,30 <1H, m, Ar), 7,80 (4H, m, Ar). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
