190697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag egységes béta-laktámok előállítására
1'JObU I IB b) 250 rag (0,61 millimól) (3S,4S)-cisz-l-{2,4-dimetoxi-benzü)-3-ftéliraido-2-azetidinon-4-karboriBav vízmentes éterrel képezett szuszpenzióját 20 ml éteres diazometán-oldattal elegyítjük és a reakciót a nitrogén-fejlődés abbamaradésáig folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (230-400 mesh) és 1:1 arányú etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk. 200 mg (77X) (3S,4S)-cisz-l-(2,4-diraetoxi-benzil)-3-ftáliraido-2-azetidinon-4-karbonsav-metilésztert kapunk. NMR (CDCb) & (ppm): 3,63 (3H, b, COOCHj), 3,81 (6H, a, 2 x OMe), 4,20 (1H, d, 5,5 Hz CflCOOMe), 4,40 és 4,90 (2H, 2d, 14 Hz, N-CH*), 5,49 (1H, d, 5,5 Hz, 3-CH), 6,50 (2H, m, Ar), 7,20 (1H, m, Ar), 7,90 (4H, m, Ar). 15. példa a) 0,9 g (5,4 millimól) 2,4-dimetoxi-ben-zil-amin és 100 ml metilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten és keverés közben 3 g molekulaszitát (4 A) adunk, majd 20 perc múlva 0,7 g(5,4 millimól) izopropilidén-L-gliceraldehidet és 5 g vízmentes magnézium-szulfátot adagolunk be. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az izopropilidén-L-gliceraldehid-(2,4-dimetoxi-benzil)-imin kapott szerves oldószeres oldatát argon-atmoszférában -20 #C-ra hűtjük és keverés közben 0,88 ml (5,4 millimól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 1 óra alatt 1,25 g (5,6' millimól) ftaloil-glicil-klorid és 20 ml vízmentes metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen ét szobahőmérsékleten keverjük, majd 3x100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepéroljuk. A maradékot kovasavgélen kroraatografáljuk (230-400 mesh) és 1:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. 1,77 g (70%) N-((3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ill-2-oxo-3- -azetidinill-ftélimidet kapunk habszerű termék alakjában; [oc]o = +41* (c=0,8, kloroform). MS: 466 (Mf). b) 149,3 g (0,32 mól) N-((3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3- -dioxolán-4-iI]-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidet 2,5 liter metilén-klorid ban 34 ml (0,64 mól) metil-hidrazinnal elegyítünk. A reakcióelegyet 28 °C-on egy éjjelen ét keverjük, a kiváló anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepéroljuk. A maradékot 1,2 liter etilacetátban felvesszük és a képződő szuszpenziót leszűrjük. A szűrletet 3x500 ml vízzel és 500 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 104,3 g (86,8%) nyers (3S,4S)-cÍBZ-3-amino-l-(2,4--dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxo-lón-4-il]-2-azetidinont kapunk, amelyet a következő lépéshez további tisztítás nélkül használunk fel. c) 104 g (0,31 mól) (3S,4S)-cÍBz-3-amino-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3- -dioxolán-4-il]-2-azetidinon és 104 ml (1,2 mól) butilén-oxid 1,5 liter metilén-kloriddal képezett oldatéhoz keverés közben 57,6 ml (0,4 mól) klór-hangyasav-benzilésztert csepegtetünk, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 2 liter vízmentes éterrel kezelve kristályos termék keletkezik. 122,6 g (84%) benzil-(3S,4S)-cÍBz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamátol kapunk. Op.: 115-116 °C; [«]» = +48° (c=0,3, metanol). d) 160 g (0,34 mól) benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3- -dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-kar barnát, 1000 ml tetrahidrofurán, 400 ml víz és 8 g p-toluol-BZulfonsav elegyét 60 °C-on egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A vizes oldatot 2 liter elil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 142 g (97,2%) tiszta benzil-(3S,4S)-cisz-4-[(R)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4-diinetoxi-benzil)-2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk. Op.: 177-178 #C (metanolból). e) 142 g (0,33 mól) benzil-(3S,4S)-cisz-4-r (R)-l ,2-dihidroxi-etil]-1- (2,4-dimetoxi-benzil)-2-oxo-3-azetidin-karbamát és 1000 ml tetrahidrofurán oldatához keverés közben 76,8 g (0,359 mól) nátrium-metaperjódét 600 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán ét keverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 ml etilacetátban felvesszük, 2x100 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 105 g (87,8%) tiszta benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamétot kapunk, op.: 145-147 °C (etilacetát-hexán elegyből); («lp= +13,7* (c=l,0, kloroform). f) 4,27 g (113 millimól) nétrium-bór-hidridet 1,6 liter vízmentes etanolban oldunk és 0 #C-ra hűtjük. A kapott oldatot 90 g (226 millimól) benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamélnak 720 ml 1:1 arányú etanol-tetrahidrofurén eleggyel képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 350 ml lelilett vizes nétrium-szulfát-oldallal elegyítjük és 45 percen ét keverjük. Az elegyet szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 1,5 liter etilacetátban felvesszük semlegesre mossuk, nátri5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
