190697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag egységes béta-laktámok előállítására
1.1 i*ju6a7 14 e) Benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[ (R)-2,2-dimotil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamátból az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon benzil-(3S,4S)-cisz-4-{(R)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4- -dimeloxi-benzil)-2-oxo-3-azetidin-karbamétot állítunk elő. f) Benzil-(3S,4S)-cisz-4-[ (R)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4-diroetoxi-benzil)-2-oxo-3-aze- Lidin-karbamálból a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon benzil-(3S,4S)-cisz-1- ( 2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamátot állítunk elő. 8. példa a) 7,0 g (0,015 mól) benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3- -dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamétot 100 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatot 6,5 g (0,024 mól) kélium-peroxo-diszulfát és 4,2 g (0,024 mól) dikálium-hidrogén-foszfát 100 ml vízzel képezett, 98 °C-ra melegített oldatához csepegtetjük. A pH-t további 10 g dikálium-hidrogén-foszfát hozzáadásával 6-os értéken tartjuk. A reakcióelegyet 14 órán át keverjük, lehűtjük, szűrjük, és részben bepároljuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymásután vízzel és telített nálrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen kromatografáljuk (230-400 mesh) és 1:1 arányú n-hexán/etilacetát eleggyel eluáljuk. 3,9 g (82%) benzil-(3S,4S)-cisz-4-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ill-2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk 142 ®C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. MS: 305 (M-CHj); [oc]d = +57° (c=0,5, metanol). b) 350 mg (1,09 millimól) benzil-(3S,4S)-cisz-4-[(R)-2,2-diraetil-l,3-dioxolán-4-il]-2- -oxo-3-azetidin-karbamátot 25 ml metanolban oldunk és 12 órán át 10 g Amberlite IR 120 (H*-forma, metanollal előmosott) jelenlétében keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és 232 mg (1,08 millimól) nátrium-metaperjodát vizes oldatával cseppenként kezeljük. A reakcióelegyet 2 órás keverés után bepéroljuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymásután vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 250 mg (92%) benzil-(3S,4S)-cisz-4-formil-2-oxo-3-azetidin-karbamstot kapunk. MS: 248 (M*). 9. példa 1 g (3,87 millimól) (l,2:3,4)-di(-0-izopropilidén)-oc-D-galakto-hexo-dialdo-l,5-piranózt 5 g molekulaszilát (4 A) tartalmazó 60 ml vízmentes metilén-kloridban keverés közben argon-atmoszférában oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 0,68 g (4 millimól) 2,4-dimeloxi-benzil-amin és 10 ml melilén-klorid oldatával cseppenként elegyítjük. Az oldatot szobahőihérsékleten 30 percen ét keverjük, majd -20 “C-ra hűljük, 0,65 ml (0,47 g, 4,6 millimól) trielil-aminnal kezeljük és néhány perc múlva 0,8 g (0,40 millimól) ftaloil-glicil-klorid 20 ml raetilén-kloriddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1,5 órán ét keverjük. Az elegyet Bzűrjük, a kapott szerves oldatot 2x150 ml vízzel és 1x100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett száritjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen (230-400 mesh) kromatografáljuk és 1:1 arányú hexén-etilacetát eleggyel eluáljuk. 1,8 g (75%) N-{cisz-l-(2,4-dimetoxi' -benzil)-2-oxo-4-[ (3ancH,8b«cH)-tetrahidro-2,2,-7,7-tetraraetil-5H-bÍBz[l,3]dioxolo[4,5-b:4’,5’-d]pirán-5-il]-3-azetidinil)-flálimidet kapunk, habszerű anyag alakjában; [cc]n = -27° (esi, metanol). MS: 594 (M‘). IR 1767, 1722 cm*1 (KBr). 10. példa 2,0 g (11,76 millimól) ciklohexilidén-D-gliceraldehidet 8 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és szobahőmérsékleten 2,06 g (12,35 millimól) 2,4-dimetoxi-benzil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 perces keverés után 0 #C-ra hűtjük, előbb 1,96 ml (14,11 millimól) trietil-amint, majd 2,76 g (12,35 millimól) ftaloil-glicil-klorid és 4 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk és egymásután 30 ml vízzel, 30 ml 0,1 n sósavval, 30 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (230-400 mesh) és 1:1 arányú etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk. 4,3 g (72%) N-((3R,4R)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(S)-l,4-dioxa8piro[4,5]dec-2-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftólimidet kapunk; [<t]o = = -18° (c=0,5, metanol). Elemi analízis: Cj»HjoNj07 képletre számított: C%=66,39; H%=5,97; N%=5,53; talált: C%=65,94; H%=5,94; N%=5,57; IR (KBr) cm”1: 3435, 1768, 1721, 1589, 1508, 1208. NMR (CDClj) é (ppm): 1,2-1,6 [10H, m, (CH2)«1, 3,35 (1H, dd, 6 és 9 Hz, H-4), 3,5- -3,8 (2H, m, 0-CHa), 3,81 és 3,82 (6H, 2s, 2xOCHs), 4,20 (1H, m, 0-CH), 4,15 és 4,90 (2H, 2d, 14 Hz, N-CHi-Ar), 5,25 (1H, d, 6 Hz, Hj), 6,50 (2H, m, 2H, Ar), 7,27 (1H, d, Ar), 7,85 (4H, m, Ar). MS: Mf: 506. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
