190697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag egységes béta-laktámok előállítására
Il 190697 12 kuumban bepároljuk. A kapóit nyersterméket vízmentes éterrel kezeljük. A kapott kristályos anyagot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (szemcsenagyság 230-400 mesh) és 1:1 arányú hexán-etil-acetál eleggyel eluéljuk. 6,53 g benzil-(3R,4R)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(S)-2,2-diraetil-l,3-dioxolán-4- -il]-2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk. Op.: 115-116 ®C; [oc]o = -46® (c=0,3, metanol). 4. példa 6,53 g (13,87 millimól) benzil-(3R,4R)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamát és 450 ml acetonitril oldatához argon-atmoszférában 90 *C-on 6,0 g (22,2 millimól) kálium-peroxo-diszulfát és 3,75 g (21,55 millimól) dikálium-hidrogén-foszfát 150 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd lehűlni hagyjuk és a pH-t fölös mennyiségű. dikálium-hidrogén-foszfát (kb. 6 g) hozzáadásával 6- -7 értékre állítjuk be. Az elegyet leszűrjük és a Bzűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban felvesszük, 4x70 ml vízzel és 70 ml nátrium-k lórid -oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (szemcsenagyság 230-400 mesh) és 7:3 arányú etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk. 2,52 g (56,7%) benzil-(3R,4R)-cisz-4-[(S)-2,2- -dimetil-l,3-dioxolán-4-ill-2-oxo-3-azetidin-karbamátot kapunk, op.: 140-141 ®C; [oc]d = = -46® (c=0,5%, metanol). A termék abszolút konfigurációját röntgon-szerkezet-anallzissel igazoltuk. 5. példa 320 mg (0,68 millimól) benzil-(3R,4R)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamát és 40 ml metanol oldatát 4 g Amberlite IR 120 (H*-forma) jelenlétében egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük. A polimer anyagot 2x20 ml metanollal alaposan kimossuk. Az egyesített «zűrieteket bepároljuk. 272 mg (97%) tiszta (3R,4R)-cisz-4-[(S)-l,2- -dihidroxi-etil]-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-oxo -3-azetidin-karbamátot kapunk. 6. példa 90 mg (0,21 millimól) benzil-(3R,4R)-cisz-4-[(S)-l,2-dihidroxi-etil]-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-oxo-3-azetidin-karbamát és 18 ml metanol oldatához keverés közben 60 mg (0,28 millimól) nátrium-metaperjodát és 2 ml víz oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml etilacetátban felvesszük, 2x10 ml vízzel és 10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 66 mg (76%) tiszta benzil-(3R,- 4R)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-formil-2- -oxo-3-azetidin-karbamétot kapunk. Op.: 147- -149 ®C (etilacetát-hexán elegyből); [oc]d = = -32® (c=0,2, metanol). 7. példa a) 0,9 g (5,4 millimól) 2,4-dimetoxi-benzil-amin és 100 ml metilén-klorid oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3 g molekulaszitát (4 A), majd 20 perc elteltével 0,7 g (5,4 millimól) izopropilidén-L-gliceraldehidet és 5 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az izopropilidén-L-gliceraldehid-(2,4-dimetoxi-benzil)-imin kapott szerves oldószeres oldatát keverés közben argon-atmoszférában -20 ®C-ra hütjük, majd keverés közben 0,88 ml (5,4 millimól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 1 óra alatt 1,25 g (5,6 millimól) ftaloil-glicil-klorid és 20 ml vízmentes metilén-klorid oldatát csepegtetjük be, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük és az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Kromatografálás után 1,77 g (70%) N-((3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-f (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftálimidet kapunk habszerű termék alakjában; [«]» = +41® (c=0,8, kloroform). MS: 466 (M*). Etilacetátos átkristályositás után kristályos terméket kapunk; [cc]d = +48® (c=0,6, kloroform). b) 1,6 g (3,4 millimól) N-((3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3- -dioxolén-4-il]-2-oxo-3-azetidinil)-ftélimidből] a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g (87%) nyers (3S,4S)-cÍBZ-3-amino-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-azetidinont állítunk elő. c) 1,0 g (3,0 millimól) (3S,4S)-cisz-3- -amino-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2- dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-azetidinonból a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,2 g (85%) benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-[(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolén-4- -il]-2-oxo-3-azetidin-karbamátot állítunk elő. Op.: 115-117 ®C. d) Benzil-(3S,4S)-cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-((R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-karbamátból a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon benzil-(3S,4S)-cisz-4-[ (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il]-2-oxo-3-azetidin-kar barnától éllitunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
