190696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 1 10696 14 után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vizes káliumkarbonát oldatban felvesszük és az oldatot etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos oldatot hamuzsírral szárítjuk, majd szűrjük. A tiszta oldatot száraz sósav gázzal telítjük. A kivált terméket szűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. így 17,5 g cím szerinti terméket kapunk (az elméleti 53%-a), melynek olvadáspontja 140 °C (bomlik). Blemanalízis a CuHaoNsCuCl képletre Bzámolt: C 50,9% H 6,1% N 12,7% O 19,4% Cl 10,7% talált: C 48,6% H 6,5% N 12,0% O 22,7% Cl 10,0% NMR: NHC=0 (1H, 8,2 ppm), aromás H (3H, 7 ppm), CHN (1H, 4 ppm), NCH2C=0 (2H, 3,9 ppm), CHjN (4H, 2,6- -3,6 ppm), CHa (6H, 3,8 ppm). Ha el akarjuk kerülni az aminoacetilklorid-hidroklorid használatát, akkor célszerűen úgy járunk el, hogy első lépésben olyan, az RJ helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet állítunk elő, amelyben R7 klóratomot jelent, és ezt a vegyületet a megfelelő aminnal reagáltatjuk: 23,6 g (0,1 mól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-2-ont (1. példa), 150 ml kloroformot és 10,1 g trietilamint hűtés közben 11.5 g (0,1 mól) klór-acetilklorid 50 ml kloroformban felvett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vizes káliumkarbonát oldattal felvesszük, és az oldatot etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetát ledesztillálása után 17.5 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-klór-acetil-piperazin-2-on-hidrokloridot kapunk (az elméleti 56%-a), melynek olvadáspontja 102-106 «C. Elemanallzis a CuHnNaCUCl képletre (312,5) számolt: C 53,8% H 5,5% N 8,9% 0 20,5% Cl 11,4% talált: C 54,4% H 5,8% N 8,8% 0 20,0% Cl 11,0% NMR: NHC=0 (1H, 8,2 ppm), aromás H (3H, 7 ppm), CHN (1H, 4 ppm), CH2CI (2H, 4 ppm), CHaO (6H, 3,8 ppm), CHjN (4H, 2,6-3,6 ppm). 7,5 g fenti módon előállított 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-klór-acetil-piperazin-2-ont, 400 ml metanolt és 20 ml folyékony ammóniát 12 órán keresztül autoklávban 80-90 °C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés metanolban oldjuk, szűrjük és ismét bepároljuk. így 5,8 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)~ -4-aminoacetil-piperazin-2-on-hidrokloridot kapunk (az elméleti 73%-a), melynek olvadáspontja 140 °C (bomlik). Elemanalízis a CnHioNaOtCl képletre számolt: C 50,9% H 6,1% N 12,7% O 19,4% Cl 10,7% talált: C 49,0% H 6,4% N 12,2% 0 21,3% Cl 10,2%. NMR: NHC=0 (1H, 8,2 ppm), aromás H {3H, 7 ppm), CHN (1H, 4 ppm), NCH2C=0 (2H, 3,9 ppm), CHsO (6H, 3,8 ppm), CHjN (4H, 2,6-3,6 ppm). 8. példa 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-morfolinoacetil-piperazin-2-on 23.6 g (0,1 mól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-2-on 150 ml kloroformban felvett oldatához 24,0 g (0,12 mól) morfolino-acetilklorid-hidroklorid 50 ml kloroformban felvett szuszpenzióját adagoljuk öt részletben. A reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hűtés közben 20-25 °C hőmérsékleten 28,3 g (2,8 mól) trietilamin 60 ml kloroformban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vizes káliumkarbonát oldatban felvesszük, az oldatot etilacetáttal kirézzuk. Az etilacetátos oldatot hamuzsíron szárítjuk és szűrjük. A tiszta oldatba száraz sósav gázt vezetünk. A kiváló terméket szűrjük, etilacetáttal mossuk, szárítjuk, majd 1 órán keresztül vizes káliumkarbonát oldattal kevertetjük. A kapott szuszpenziót metilénkloriddal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és a metilénkloridot elpároljuk. így 24 g cím szerinti terméket kapunk (az elméleti 66%-a), melynek olvadáspontja 136-137 °C. 9. példa l-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-benzil-piperazin-2-on 32.6 g (0,1 mól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4- -benzil-piperazin-2-ont (lásd a 2. példát) 150 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, 12,3 g (0,11 mól) kálium-terc-butiláttal 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hűtés közben 15,6 g (0,11 mól) metil-jodiddal elegyítjük. Egy óra múlva a dimetil-szulfoxidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, meglűgosítjuk és etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázis elválasztása és az oldószer ledesztillálása után a vegyület sűrű olaj formájában marad vissza. Kitermelés 35,4 g. Izopropanolban oldva és ekvivalens mennyiségű naftalin-l,5-diszulfonsavval elegyítve kapjuk a naftalin-diszulfonétot, melynek olvadáspontja 162-165 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
