190696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 190696 16 10. példa l-karbamoil-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)~ -4-benzil-piperazin-2-on 40 g (0,12 mól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4- -benzil-piperazin-2-ont (2. példa) hozzáadunk 20 g (0,18 mól) kélium-terc-butilát 250 ml dimetil-szulfoxidban felvett oldatához. A reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 16,8 g klór-acetamidot és 6 órán keresztül 40-50 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a dimetilszulfoxidot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vizes káliumkarbonát oldattal felvesszük, és etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázis elválasztása után az etilacetátot ledesztilláljuk. így 43,5 g sűrű olajat kapunk. Ezt éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Így 25 g nyersterméket kapunk, melyet 175 ml etanolból átkristályositunk. Végtermékként 17 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti 37%-a) ; mólsúly 382. olvadáspont: 206-208 ®C. 11. példa l-karbamoil-roetil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)~ -piperazin-2-on-tar tarát 6,5 g (0,02 mól) l-karbamoil-metil-3- -(3,4-dimetoxi-fenil)-4-benzil-piperazin-2-ont (lásd a 10. példát) 80 ml jégecetben oldunk és szobahőmérsékleten palládium-szén katalizátor jelenlétében telítésig hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet a katalizátortól megszabadítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot vizes kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk, a kiváló olajat dimetoxi-etánban oldjuk és az l-karbamoil-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-2-ont borkősav hozzáadásával tartarétsó formájában kicsapjuk. Kitermelés: 3,4 g (mintegy az elméleti 38%-a), mólsúly: 443. 12. példa l-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il-karbonil-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-benzil-piperazin-2-on-szulfét 40 g (0,12 mól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4- -benzil-piperazin-2-ont (2. példa) hozzáadunk 20 g (0,18 mól) kálium-terc-butilát 250 ml dimetilszulfoxidban felvett oldatához. A reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 48,4 g l-(ac-klór-acetil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazint, és 6 órán keresztül 40-50 °C hőmérsékleten kevertetjük. A dimetilszulfoxidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradókot vizes káliumkarbonát oldattal felvesszük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és az etil-acetátot ledesztillálva 43.5 g sűrű olajat kapunk. Ezt kevés etanolban oldjuk, és 1,7 g kénsav etanolos oldatának hozzáadásával kicsapjuk a cím szerinti szulfátot. Ezt szűrjük és éterrel mossuk. Így 27.5 g végterméket kapunk (az elméleti 41%-a; a bázis mólsúlya 558), melynek olvadáspontja 215-217 °C. Ha l-(cc-klór-acetil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin helyett 43,0 g l-(oc-klór-acetil)-4- -fenil-piperazint használunk, úgy 51%-os kitermeléssel l-(4-fenil-piperazin-l-il-karbonil-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-benzil-piperazin-2-on-szulfétot kapunk, amelynek olvadáspontja 210-212 °C. 13. példa 3-(4-fluor-fenil)-piperazin-2-on 24 g (0,125 mól) 3-(4-fluor-fenil)-5,6-dihídro-2(lH)-pirazinont az 1. példában leírt módon hidrogénezünk, majd feldolgozzuk és ecetsav-etilészterból átkristályosítjuk. Kitermelés: 15 g (az elméleti 61,8%-a), mólsúly: 194, olvadáspont: 105-108 °C. 14. példa 3- ( 4-fluor-fenil )-4-benzil-piperazin-2-on 25 g (0,129 mól) 13. példa szerint előállított 3-(4-fluor-fenil)-piperazin-2-ont a 2. példában ismertetett módon 18,1 g (0,143 mól) benzil-kloriddal alkilezünk. Kitermelés: 24,3 g (az elméleti 66,35i-a), mólsúly: 284, olvadáspont: 170-172 °C. 15. példa 3-(4-fluor-fe nil)-4-formil-piperazin-2-on 10 g (0,051 mól) 13. példa szerint előállított 3-(4-fluor-fenil)-piperazin-2-ont az 5. példában leírt módon hangyasav-metilészterrel acilezünk. Kitermelés: 6 g (az elméleti 53%-a), mólsúly: 222, olvadáspont: 120-123 °C. Abban az esetben, ha acilezöszerként ecetsav-anhidridet használunk a 3. példában ismertetett módon, akkor 3-(4-fluor-fenil)-4- -acetil-piperazin-2-ont kapunk. Kitermelés: az elméleti 57%-a, mólsúly: 236, olvadáspont: 139-140 °C. 16. példa 3-(2-tienil)-piperazin-2-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
