190696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 190606 12 47,2 g (0,2 mól) 1. példa szerint előállított 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-2-ont 500 ml klór-benzolban 27,8 g (0,22 mól) benzil-kloriddal és 23,3 g (0,22 mól) nátrium-karbonáttal 12 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot vízzel alaposan kirázzuk, a metilén-kloridot lepéroljuk. A maradékot kevés éterrel elkeverjük, ismét leszűrjük és a szűrési maradékot szárítjuk. Kitermelés: 44 g (mintegy az elméleti 67,5%-a), mólsúly 326, olvadáspont 167-168 °C, Ha az anyagot kevés alkoholban oldjuk és hidrogón-kloriddal telitett étert adunk hozzá, kapjuk a klórhidrátot, melynek olvadáspontja: 231-234 °C. 3. példa 3-{3,4-dimetoxi-fenil)-4~acetil-piperazin-2-on 23,6 g <0,1 mól) 1. példa szerint előállított 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-2-ont 100 ml ecetsavanhidridben felveszünk. Az exoterm reakció lejátszódása utón a reakcióelegyet további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot először vizes ammóniaoldattal, majd vízzel mossuk és metilén-kloridban felvesszük. Az oldat szárítása után vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés éterrel elkeverjük és leszűrjük. Kitermelés: 20,1 g (az elméleti 72,3%-a), mólsúly: 278, olvadáspont: 169-170 4C. 4. példa 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-karbamoil-piperazin-2-on 23,6 g (0,1 mól) 1. példa szerint előállított 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-2-ont 250 ml vízben és 10 ml (0,1 mól) 10 n sósavban elkeverünk és 8,1 g (0,1 mól), 20 ml vízben feloldott kálium-cianátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd leszűrjük. A szűrési maradékot vízzel mossuk és 150 ml etanollal felfőzzük, ismét lehűtjük, ismét leszűrjük éB szárítjuk. Kitermelés: 20 g (az elméleti 78,7%-a), mólsúly:254, olvadáspont: 196-199 °C. 5. példa 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-formil-piperazin-2-on 23.6 g (0,1 mól) 1. példa szerint előállitott 3-(3,4-dimetoxi-fenil)~piperazin-2-ont 150 ml hangyasav-metilészterrel melegítünk egy autoklávban 3 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel elkeverjük, leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 24 g (az elméleti 91%-a), mólsúly: 234, olvadáspont: 125-127 °C. 6. példa 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metoxi-karbonil-metil-piperazin-2-on 23.6 g (0,1 mól) 1. példa szerint előállított 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-2-ont és 12 g klór-ecetsav-metilésztert 150 ml klór-benzolban 11,7 g(0,ll mól) nátrium-karbonát jelenlétében 12 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, víz/metilén-klorid elegyben felvesszük, a szerves réteget elválasztjuk, bepároljuk, a maradékot éterrel elkeverjük és leszűrjük. Kitermelés: 19,7 g (mintegy az elméleti 64%-a) mólsúly: 306, olvadáspont: 116-118 °C. 6a. példa 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-karbamoil-metil-piperazin-2-on-hidroklorid 23.6 g (0,1 mól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-2-ont (1. példa) és 10,5 g cc-klór-acetamidot 150 ml klór-benzolban 11,7 g (0,11 mól) nátriumkarbonét jelenlétében 12 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, víz/metilénklorid elegyben felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk, a maradékot éterrel elkeverjük, szűrjük, majd 50 ml éterrel és 20 ml etanollal mossuk. így 17,0 g cím szerinti terméket kapunk (mintegy az elméleti 58%-a; mólsúly 293), melynek olvadáspontja 230-231 °C. 7. példa 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-aminoacetil-piperazin-2-on-hidroklorid 23,6 g (0,1 mól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-2-on 150 ml kloroformban felvett oldatához öt részletben 15,6 g (0,12 mól) aminoacetil-klorid-hidroklorid 50 ml kloroformban felvett szuszpenzióját adagoljuk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hűtés közben 20-25 6C hőmérsékleten 28,3 g (2,8 mól) trietilan.in 60 ml kloroformban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
