190696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 190696 10 vegyületek, melyeknél nem fontos, hogy az alkalmazott reakcióközegben oldódjanak, ilyenek például a gyenge savak alkálisói, például alkáli-acetátok, alkáli-karbonátok, alkáli-hidrogén-karbonátok vagy alkáli-foszfátok, de alkalmas a magnézium-oxid vagy kalcíum-oxid is. A (X) általános képletű vegyülettel végzett alkilezés során célszerűen olyan bázist alkalmazunk, amely az alkalmazott reakcióközegben oldódik, így előnyösen alkáli-hidroxidot vagy alkáli-alkoholátot. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói előállításához a vegyületet egy szerves oldószerben oldjuk és ezt a kívánt sav oldatával, előnyösen az (I) általános képletű vegyület oldószerével elegyedő szerves oldószerben felvett oldatával elegyítjük. így például az (I) általános képletű vegyületek hidrokloridjai előállíthatok oly módon, hogy a vegyületet alkoholban oldjuk és ezt az alkoholos oldatot a hidrogón-klorid éteres oldatának ekvivalens mennyiségével elegyítjük. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas savaddíciós sói nootrópikumok, vagyis alkalmasak olyan betegségek kezelésére, melyekre az agyi funkciók korlétozódása, különösen a gondolkodási folyamatok beszűkülése a jellemző, valamint alkalmasak a cerebrális öregedési folyamatok lassítására. Ezek a hatóanyagok meglepd módon lényegesen hatékonyabbak, mint az eddig ismert hasonló hatású anyagok. Kitűnő hatékonyságot mutatnak a különböző tesztekben, így például a Gibson és Bless szerinti nátrium-nitrit-hipoxiás [J. Neurocheraistry 27 (1976)] túlélési idő meghosszabbításánál, a nitrogénnel indukált hipoxiatolerancia javításánál, melynek során a vizsgálati állatokat a vizsgált készítmény adagolása előtt tiszta nitrogénnel lélegeztettük és a belégzés és az elektroenkefalogréf elektromos semlegessége közötti időt, valamint a letalitás meghosszabodását mértük. A találmány szerint előállított hatóanya- , gok igen hatékonyak voltak olyan tesztekben is, ahol közvetlenül a tanulási és gondolkodási folyamatokra gyakorolt hatást mértük, így az ismert elkerülés-tesztben. Az ismertetett és néhány más teszt eredményei azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek csekély toxicités mellett igen erős, az ismert vegyületekkel nem biztosítható hatésprofillal rendelkeznek. Az (I) általános képletű piperazinon származékok tehát a humángyógyászatban felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények formájában, melyek aktív anyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet, annak savaddíciós sóját vagy ezek keverékét tartalmazzák a szokásos gyógyászati segéd- és hordozóanyagok mellett. Alkalmas hordozóanyagok például a víz, növényi olajok, keményítő, zselatin, tejcukor, magnézium-sztearát, gyanták, vazelin. Adalékanyagként alkalmazhatók térhálósitóanyagok, stabilizálószerek és más ismert segédanyagok. ; A gyógyászati készítmények alkalmazhatók például tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injektálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, diBzpergálható por vagy aeroszol-készítmény formájában. Ezek a gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek mellett tartalmazhatnak más gyógyászati hatóanyagot vagy hatóanyagokat, így például átvérzéstgátló anyagokat, így Dihydroergocristint, Nicergolint, Buphenint, nikotinsavat vagy észtereit, piridil-karbinolt, benciklént, cinnarizint, Naftidrofurylt, Raubasint és vinkamint; pozitív inotróp vegyületeket, így digoxint, acetil-digoxint, metil-digoxint és lanato-glűkozidokat; koronárdilatátorokat, így Carbocromént, Dipirydamolt, Nifedipint vagy Perhexilint; antianginás vegyületeket, így izoszorbid-dinitrétot, izoszorbid-mononitrátot, glicerol-trinitrátot, Molsidomint vagy Verapamilt; ő-biokkólókat, így Propranololt, Oxprenololt, Atenololt, Metoprololt vagy Penbutololt, valamint oogén-metabolikus anyagokat, így Pirilinolt. Ezenkívül a vegyületek kombinálhatók más nootróp hatású anyagokkal, így például piracetámmal. A következő példák közelebbről megvilágítják a találmány szerinti eljárást. A reakciókörülmények, a redukáló, alkilezó- és acilezőszerek a technika állása és a szabadalmi igénypontok, míg a felhasznált 5,6-dihidro-2(lH)-pirazinonok a szabadalmi igénypontok keretein belül változtathatók. 1 példa 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-2-on 23,4 g (0,1 mól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-2(lH)-pirazinont 230 ml etanolban oldunk és katalizátorként Raney-nikkelt használva 40-60 °C hőmérséklet és 50 bar nyomás mellett hidrogénnel telítésig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban lepéroljuk és a maradékot éterrel elkeverjük. Kitermelés: 22,9 g (az elméleti 97,8%-a), mólsúly: 236, olvadáspont: 124-126 °C. Ha 23,4 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-2(lH)-pirazinon helyett 17,4 g 3-fenil-5,6-dihidro-2(lH)-pirazinont használunk, úgy 95%-os kitermeléssel 3-fenil-piperazinil-2-ont kapunk, melynek olvadáspontja 115-117 “C. 2. példa 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-benzil-piperazin-2-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
