190692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-fluor-prosztaglandin-származékok előállítására
3 190692 A találmány új 9-fluor-proszlaglandln-származékok éa az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárásra vonatkozik. A prosztaglandinok óh analógonjaik technikájának mai fejlett állása alapján tudjuk, hogy ez a vegyülotcaoporl biológiai ób farmakológiái tulajdonságai következtében eralóaők - beleértve az embert - kezelésére alkalmasak. Gyógyszerként való alkalmazásuk mégis gyakran nehézségekbe ütközik. A legtöbb természetes prosztaglandin hatásénak időtartama a gyógyászati célok szempontjából túlságosan rövid, mivel különböző enzimatikus folyamatok raetabolikus úton gyorsan lebontják ókét. Minden fajta szerkezeti módosítás célja a hatás idejének meghosszabbítása, valamint a hatékonyság szelektivitásának fokozása. A 9-dezoxi-9-halogén-proszlaglandin-származékok ismertek. Az A.O 030 377 számú európai szabadalmi leírás a 9-klór-származékokat ismerteti. A 2 628 364 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból valamint Arronitz, C.E. és mtsai közleményéből [Prostaglandins iő, 47 (1978)] és Muchowoskl, J.M. közleményéből [Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, Pergamon Press, (1978), 39) ismertek a 9-helyzetben fluoratomot tartalmazó prosztaglandin-származékok. A nyilvánosságrahozatali iratban igényelt vegyületek a természetes proszlaglandinok oldalláncához képest egyetlen szerkezeti változásként a 15-holyzetben alkilcsoportot tartalmaznak. Azt találtuk, hogy a 9-fluor-proszlaglandinok alsó oldalláncában éa/vagy 1-helyzetében végrehajtott további szerkezeti módosítások által hosszabb ideig tartó hatás, nagyobb szelektivitás és fokozott hatékonyság érhető el. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü 9-fluor-proszlaglandin-származékok - ahol Rí jelentése -CHiOH (hidroxil-motil) vagy (a) általános képletü csoport, melyben Rí jelentése hidrogénatom vagy egy 1-4 szénalomos alkilcaoport, vagy Rí jelentése (b) általános képletü csoport, melyben Rí jelentése 1-4 szénatomos alkanoilvagy 1-5 Bzénatomos alkil-szutfonil-csoport vagy megegyezik R2 fonti jelentésével A jelentése -CHi-CHi- (etilén) vagy císz-CH=CH~ (cisz-etonilén) csoport, B Jelontése transz-CH=CH- (transz-etonilén) csoport, W jelontóso hidroxi-motilén-caoport, ahol a hidroxilcaoport alfa- vagy bétahelyzetű lohol, D és E együtt közvetlen kötést jelent, vagy D jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szónatomszámú alklléncsoport, amely adott esetben fluoralommal lehet szubsztiluálva, E jelentése oxigénatom, követlen kötés, vagy CR«=CR? általános képletü csoport, ahol R* és R7 jelentése egymástól eltérő és hidrogén-, klóralomol vagy 1-4 szénutomoa alkilcsoportot jelent, Rí jelentése hidroxilcaoport, Rs jelentése hidrogénalom, 1-4 Bzénatomos alkilcaoport és ha E jelentése oxigénatom akkor Rs fenilcsoportot jelent, emellett a - DERs-csoport n-pontilcsoportot nem jelenthet, éa - ha Rí jelentése hidrogénatom - e vegyületek bázisokkal képezett fiziológiásán elfogadható sói előállítására. Az (I) általános képletü vegyület 9-helyzetében levő fluoratom mind alfa-, mind béta-térálláBÚ lehet. Ha Rí alkilcsoportot jelent, úgy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomoB alkilceoporlok jönnek tekintetbe, mint például me~ til—, etil-, propil-, butil-, izobutil-, tercbutil-c 80 port. Rí savmaradék jelentésében fiziológiásán elfogadható Bavmaradékok jönnek tekintetbe. Ezek az 1-4 szénatomos szerves alkán-karbonaavak és -szulfonsavak. Példaként megemlítjük a következő karbonsavakat: hangyasav, ecelsav, propíonsav, vajsav, ciklopropén-karbonsav. Szulfonsavként megemlítjük a metánszulfonsaval, az eténszulfonsavat és az izopropánszulfonBavat. Ha R* alkilcsoportot jelent, egyenes és elágazó láncú, 1-4 szénatomszámú csoportok jönnek tekintetbe. Példaként megemlítjük a metil-, etil-, propii-, butil-csoportot. Abban az esetben ha E jelentése oxigénatom, akkor R» fenilcBoportot is jelenthet. Ha D jelentése alkilónesoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénalomos alkilén- C8oporlok jönnek számításba, melyek adott esetben fluoratommal lehetnek helyettesítettek. Példaként megemlítjük a metilén-, fluor-metilón-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trimeülén-, tetrametilén-, 1-fluor-etilén-, 1- -metil-trimetilén-, l-motilén-eUlán-csoportol. Sóképzóshez fiziológiásán elfogadható sókat képező, a szakember előtt ismert szervetlen és szerves bázisokat alkalmazunk. Példaként megemlítjük az alkáli-hidroxidokat, mint. nátrium- ck kálium-hidroxidot; alkáliföldfém-hidroxidokat, mint kalcium-hidroxidol; ammóniát; nminokat, mint elanol-atnint, dielanoi-amint, trietnnol-amint, N-motil-giukamint, morfolint, írisz ( hiti roxi-me til )-mctil-amint és hasonlókat. A találmány céljául tűztük ki az (I) általános képletü 9-/luor-pro«zL«g]iindin-szármuzókok előállítására szolgáló eljárás kidolgozását. Eszerint egy (JI) általános képletü vogyülelet - melyben 4 5 10 15 20 25 30 35 <10 45 50 55 60 65 3
