190692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-fluor-prosztaglandin-származékok előállítására
5 190692 6 a hidroxllcaoport alfa- vagy béta-térállású lehel, Rt (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol R* és R3 jelentése a fentiekben megadott, A., B, D, E és Rs jelentése a fentiekben megadott és Rt és W szabad hidroxilcsoportjai védve vannak -szulfonsav-észter közbenső terméken keresztül tetraalkil-araménlum-fluoriddal reagáltatunk, majd adott esetben tetszőleges sorrendben és/vagy egy észterezett karboxilc so portot [Rí = (a) általános képletű csoport] elszappano8Ítjuk és/vagy egy szabad karboxilcsoporlot ÍRj = Hl amiddá ÍRi = ( b ) 1 általános képletü csoport] alakítunk át és/vagy észterezett karboxilcsoportot (Ri = a általános képletű csoport) redukálunk és egy előállított olyan (I) általános képletű vegyületek ahol Rj jelentése halogénatom, sóvá alakítunk ót. A (II) általános képletű vegyűleteket szulfonsav-észterré önmagában ismert módon alakítjuk át alkil- vagy arilszulfonsav-kloriddal vagy alkil- vagy arilszulfonsavanhidr id del roagáltatva amin, például piridin, 4- -dlmetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében, -60 *C és +100 *C, előnyösen -20 *C ék’ +60 *C közötti hőmérsékleten. A 9- -Bzulfonátfluoratommmal történő nukloofil szubsztitúcióját tetraalkil-ammónium-fluorid, előnyösen tetrabutil-ammónium-fluorid segítségével hajtjuk végre közömbös oldószerben, mint például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxldban, dimetil-acetamidban, diraetoxi-etánban, tetrahidrofuránban, hexametil-foszforsav-triamidban és hasonlókban, 0 8C és 80 *C, előnyösen 20 *C és 45 *C közötti hőmérsékleten. Ha az intermedier szulfonészter képzésénél éB a nukleofil szubsztitúciónál béta-térállású 9-hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű alkoholt alkalmazunk, úgy 9-alfa-térállású fluoralomot tartalmazó (I) általános képletű vogyületeket kapunk; ha alfa-helyzetű h id roxilcso porttal rendelkező alkoholt alkalmazunk, akkor 9-bé la-tér állású fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vogyületek képződnek. A kapott közbenső terméket ezután olyan (I) általános képletű vogyülelté redukáljuk, amelyben Rí -CHiOH csoportot jelent; a redukciót észterek vagy karbonsavak redukálására alkalmas redukálószerrel, mint például lítium-alumlnium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel és hasonlókkal hajtjuk végre. Oldószerként diotil—étert, tetrahidrofuránt, dimotoxi-etánt, toluolt és hasonlókat használunk. A redukciót -30 *C és a használt oldószer forráspontja közé eső hőmérsékleten, előnyösen 0 “C éa 30 ®C között hajtjuk végre. A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportokat ismert módszerekkel szabadítjuk fel. Például a hidroxilvédó csoportot, mint például tetrahídropiranil-csoporlot szerves sav, például oxálsav, ecetsav, propionsav és hasonlók vizes oldatában, vagy szevotlon Bav, például sósav vizeH oldaléban hasítjuk le. Az oldékonyság fokozása céljából célszerűen vízzel elegyedő közömbös szerves oldószert is alkalmazunk. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint metanol és einnol, és éterek, mint dimetoxi-etán, dioxán és telrahidrofurán. Előnyben részesítjük a tetrahidrofuránt. A lehasltást előnyösen 20 *C és 80 ®C között hajtjuk végre. Az acilcsoportok olszappanosítását például alkáli- vagy alkáliföldfóm-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal végezhetjük alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában. Alkoholként alifáB alkoholok jönnok tekintetbe, mint például metanol, etanol, butanol és mások, előnyösen metanol. Alkálikarbonátként és -hidroxidként megemlítjük a kálium- és nátriumsókal. Előnyben részesítjük a káliumsókal. Alkéliföldfém-kurbonálként és -hidroxidként például kalcium-karbonátot, kalcium-hidroxidot és bárium-karbonátot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen -10 #C és +70 °C közölt, előnyösen +25 *C-on hajtjuk végre. Az Rí jelentésének megfelelő a általános képletü észtercsoporlot - ahol Rí 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jeleni - a szakember számára ismert módon építjük be. Az 1- -karboxivegyületekct például diazo-szénhidrogónekkel önmagában ismert módon reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel való észterezóst például úgy hajtjuk végre, hogy a diazo-szénhidrogén közömbös oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel készüli oldatát elkeverjük az 1-karboxivegyület azonos, vagy más közömbös oldószerrel, például raetilén-kloriddal előállított oldaléval. A reakció 1-30 perc alatt lezajlik. Ezután az oldószert eltávolítjuk és az észtert szokásos módon tisztítjuk. A diazo-alkánok ismert vogyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok [Org. Reactions 8, 389-394 (1954)]. Ha a primer termékben jelenlévő -C=C-kottóskölésekot redukálni kell, a hidrogénezést önmagában ismert módszerekkel hajtjuk végre. Az 5,6-ketlŐ8kötés hidrogénezést önmagában ismert módon alacsony hőmérsékleten, előnyösen mintegy -20 °C-on, hidrogéngéz-atmoszférában, nemesfém katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Katalizátorként például szénre leválasztott 10% palládiumot használunk. Ha úgy az 5,6-, mint a 13,14-kottőskölést hidrogénezzük akkor magasabb hőmérsékletet, előnyösen mintegy 20 *C-ot alkalmazunk. Az (I) általános képletű prosztaglandin-Bzármnzékok, melyekben Rj hidrogénatomot jelent, a megfelelő szervetlen bázis alkalmus mennyiségével Bcmlegosités közben sóvá alakíthatók át. Például ha a megfelelő prosztaglandinsavat sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, a víz lepárlása után, vagy vízzel elegyedő oldószer, például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 4
