190687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliszacharid alapú új antitrombotikus, valamint ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására

2

190687

3

A találmány tárgya eljárás oligo- és poliszacharidkeverék-alapú, új antitrombotikum, valamint ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Ismeretes, hogy egyes mukopoliszacharidok befolyásolják a vér alvndási sajátságait. A legismertebb mukopoliszacharid, a heparin, egy szulfurált mukopoliszacharid, amelyet vénás trombózis megelőzésére, illetve kezelésére használnak. A heparin antitrombotikus hatása azon alapul, hogy antitrombin III révén meggyorsítja a véralvadási faktorok gátlását. A heparin trombózis és trombo-embolizmus kezelésére, illetve megelőzésére történő alkalmazásánál a legfőbb nehézséget a heparin vérzést kiváltó hatása jelenti. Igaz, hogy ha a dózis, az alkalmazási mód és gyakoriság optimális, a vérzés veszélye valamivel kisebb, de a heparin nntitrombotikus és vérzést kiváltó tulajdonságai közötti belső („intrinsic") arány nem befolyásolható.

Ennek következtében a heparin preventív alkalmazása azokra az indikációkra korlátozódik, amelyeknél a véralvadási rendszer csak kis mértékben aktivált, mint például a mély vénák trombózison megbetegedései. A heparin további hátránya, hogy hatás-periódusa viszonylag rövid, ezért hatékony kórmegelőzés céljára általában legalább napi kétszeri dózist kell alkalmazni.

Számos kísérlet történt már „javított hepar inok", vagy javított tulajdonságokkal rendelkező heparinoidok kidolgozására. A 2 002 406 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírás például 2 000 és 5 000 dalton közötti inólsúly-eloszláaú oligo-heteropoliszacharidok keverékére vonatkozik, amelyet heparin depolimerezósc útján nyernek és/vagy normál heparin készítmények anyalúgjából izolálnak, majd ezt követően a kapott anyagot tovább szulf uralják. Megállapították, hogy az így kapott anyag nntitrombotikus (ín vivo aktivitás) és alvadásgátló (in vitro aktivitás) hatása közötti arány kedvezőbb, mint a hoparinnál.

A jelen találmány szerint előállítható új, antitrombotikus hatású heparinoid oligo- és heteropoliszacharidok olyan keverékéből áll, amelynél az antitrombotikus és a haemorrhagiás aktivitás meglepően szétválik.

Patkányokon végzett különböző vérzéses kísérletek (izomvérzéses teszt, hajszálét— -vérzéses teszt) azt mulatták, hogy az új heparinoid nem okoz vérzést, vagy alig valamivel többel, mint a placebo, ugyanakkor a haemorrhagiés hatás széles dózistartományban (10-250 ing/kg) csupán kis mértékben nőtt. Kétségtelen, hogy a súlyegységre eső antitrombotikus hatás kisebb, mint a heparin esetén, de a „hasznosság/kockázat” arány (azaz az antitrombotikus és haemorrhagiés aktivitás aránya) 10-40-Bzer kedvezőbb, mint a heparin esetén. Ezt a későbbiekben összehasonlító vizsgálatok segítségével részletesen szemléltetjük.

A természetes eredetű új antitrorobotikum hexóz-származékalapú (pl. glukuronsav, iduronsav, glukóz-amin, gálák Lóz-nmin és szulfátéit és nehezeit származékaik) oligo- és poliszaehnridok keverékéből áll. Az ú j termék fehér, amorf, enyhén higroszkópos por, amely az alábbi jellemzőket mutatja:

a) 2 000 és 40 000 dalion közötti mólsúly-eloKziás (amit dexLrármat történő összehasonlités útján, gél-permeabilitási kromatográfinval, makroporózus szilika-mátrixon (Nucleosil 50-5), 0,5 mólos nminónium-aeelál puffer eluánskénl. való felhasználásával halóroztuk meg), fő csúcs

■ 2 500 és 15 000 dalion között, még jellegzetesebben 4 000 és 10 000 dalton között, étlug-mólsúly 5 000 és 8 000 dalion között, és általában egy másodlagos csúcs és/vagy váll a 15 000 és 60 000 dalton közölli tartomány bari, közelebbről 30 000 és 50 000 dalion között, hozzávetőleg 40 000 dalton állagmólBÚllyal,

b) specifikus rotáció f(ir)|J] +25® és +80° között, még jellegzetesebben +30 és +70° között,

c) 1,5 és 4 súly% közötti, előnyösen 2,5 és

3.5 súly% közötti nitrogén-tartalom,

d) 5 és 7,5 súly% közötti, előnyösen 5,5 és

6.5 súly% közötti kén-tartalom,

e) meq/g-ban kifejezve 3 és 5, előnyösen

3.5 és 4,5 közölLi ionoscsoporl-lurtaloin,

f) ineq/g-ban kifejezve 0,5 és 1,5, előnyösen 0,5 és 1,0 közötti szulfamido-csoport-tartalom,

g) meq/g-ban kifejezve 0,5 és 1,5 közötti glukóz-amin-tartalom,

h) meq/g-ban kifejezve 0,0 és 0,6 közötti galaktóz-amin-tartalom,

i) 0,5 és 3 közötti, főképpen 1 és 3 közötti időz (iduronsav) glükóz (glukuronsav) arány.

Habár az új termék oligo- és poiiszachurid összetételét pontosan nem lehet meghatározni, a fenti paraméterek megfelelően jellemzik a terméket, különösképpen farmakológiái hatásprofilja szempontjából.

Az új heparinoid farmakológiai hatásprofilját az alábbiakkal jellemezzük:

1) mg-onkéril 10 nemzetközi egységnél

(IU/mg) kisebb alvadásgátló aktivitás (USP), azaz csupán a töredéke (általában kevesebb, mint 5%-n) a heparin alvadásgátló aktivitásának:

2)

elhanyagolható

antitrombin

ak ti %

,'itás

(kevesebb, mint

1%-a a heparin

USP

antilromhin aktivi

tásáriak );

3)

a heparin antí-X.i aktivitás

álnak

20%ánál

kisebb anti-Xa

aktivitás

(általában

2,5

és 15% közötti);

4)

antitrombotikus

nk Livilás

(Urnetsu

mo-deli), amit hozzávetőleg 2 és 8 mg/kg közötti i.v. JDso jellemez (a heparin tJSP IDso-je körülbelül 0,4-0,5 mg/kg i.v.);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3