190684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-prosztaciklin-származékok előállítására
15 190684 16 öntjük és 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat 2 x 70 ml nólrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,24 g sárga olajat kapunk. 100 g szilikagélen történő kromatografálás és előbb 700 ml 3:7 arányú, majd 1:1 lérfogatarányú etilacetát-petroléter eleggyel végzett eluálás után 20,8 g (3,7%) (3S-f3cc,3acc,4«:(lE,3IR), 50 ,6ancl)-hexahidro-3--fluor-5-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi"|-4-(3- -[ (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-oll (kiindulási anyag) és 496,3 mg (73%) (5Z,7R,9oc,llnc,13E,15R)-7-fluor-ll,15-di-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-16,16-dimetil-9-hidroxi-proszta-5,13-dién-l-sav-metilésztert kapunk, diBBzteroomer-keverékból álló olaj alakjában; <oc)” = +2,74° (c = 0,9116, kloroform). 8. példa 246,9 mg (5Z,7R,9oc,llccl3E,15R)-7-fluor-ll,15-di-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]~ -16,16-dimetil-9-hidroxi-proszta-5,13-dién-l-8av-metiléBztert 10 ml acelonitrilben (3A molekulaszita felett szárított) oldunk argon-atmoszférában. Az oldathoz keverés közben 476,9 mg N-jód-szukcinimidet adunk, majd a reakcióedényt argonnal átöblítjük, lezárjuk és a fénytől alumínium-fóliával védjük. A reakcióelegyet 27 órán ót szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 10 súly%-os vizes nátrium-tio-szulfál-oldatba öntjük és 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat 2 x 100 ml nátrium-klorid-oldaltal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 285,9 mg olajos maradékot kapunk, melyet 75 g szilikagélen kromatografálunk és 1:1 térfogatarányú éter-petroléter eleggyel eluálunk. 186,8 mg (62%) (7fl,9cc,l lcc,13E,15R)-16,16-dimetil-l 1,15-di-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-6,9-epoxi-7- -fluor-5-jód-proszta-13-én-l-sav-metilésztert kapunk, a diasztereomer-keverékböl álló olaj alakjában. 9. példa 10,6 mg (70,9oc,lloc,13E,15R)-L6,16-dimetil—11,15—di—[( tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxil-6,9- -epoxi-7-fluor-5-jód-proszta-13-én-l-sav-metilésztert 3 ml tetrahidrofurán (lítium-aluminium-hidridről frissen desztillált) 6 ml jégecet és 3 ml víz elegyében oldunk argon-atmoBzférában. Az elegyet 40 °C-ra melegítjük és 19 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószort magasvókuumban 25 °C-on eltávolítjuk. Ezután 2 ml toluolt adunk hozzá és az oldószert magasvókuuinban 25 °C-on ismét eltávolítjuk. Az olajos maradékot (11,2 mg) vékonyrétegkromatogr-áfiás lemezeken éterrel tisztítjuk. 6,3 mg (78%) (70,9«:, 1 lrc,13E, 15R)-16,16-d imelil-11,15--dihi lroxi-6,9-epoxi-7-fluor-5-jód-proszta- 1 3- -én- 1-sav-metilésztert kapunk, izomer-keverékből álló olaj alakjában. 10. példu 6,3 mg, a 9. példa szerint előállított izomer-keveréket 2,0 ml toluolban (kalcium-hidridról desztillált) oldunk argon-ntmoszférában. Ezután 20 pl 1,8-diazabiciklof5.4.0|undec-7-ént (kalcium-hi<lridről ledesztillált) adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben 90 perc alatt 90 °C-ra melegítjük és 22 órár át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szobnhömérsékletre hűtjük, majd 75 ml félig telített nátrium-klorid-oldalbn öntjük és 3 x 20 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat 1 x 20 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat magasvókuumban 3 órán át szárítjuk. A kapott olajat (6,2 mg) vékonyrétegkromatográfiás lemezeken etilacetéttal kroinatografáljuk. Két terméket izolálunk, éspedig 3,0 mg (62%) (5Z,7/),- 9oc,l lcc,— 13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxi-l 1,15-dihidroxí-16,16-dimetil-proszta-5,13-dién-l-sav-metilésztert (olaj) és 1,1 mg (23%) (4E,6cc,70,9cc,- 1 loc,13E,l 5R)-7-fluor-6,9-epoxi-l 1,15-dihidroxi-16,16-d imelil-p rósz la-4,13-dién-1-sa v-me tilészLert (olaj). 11. példa 3 mg (52,70,9cr,l lor,l 3E,15R)-7-fluor-6,9- -epoxi-11,15-dihidroxi-16,16-dimetil-proszta-5,13-dién-l-sav-metilésztert 0,5 ml metanol és 0,5 ml víz elegyében oldunk argon-atmoszférában. Ezután 73 pl 0,1 n nólrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyat szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a viszszamaradó vizes oldatot liofilizál juk. Fehér, 48-51 °C-on olvadó por alakjában (5Z,70,9«-r- 1 le, 13 E, 15R)-7-fluor-6,9-epoxi-l 1,15-dihidroxi-16,16-dinietil-proszla-5,13-dián-1-sav-nátrium-sót kapunk. Találmányunk szerinti eljárást bemutató példák. 12. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (3aR-|3atc,4<r(lE,3R,,4R,),6n<í:|)-hexahidro-4-(4-fluor-3-hidroxi-l-oktenil)-2II-ciklopenta(b) furan-2-ont (3aR-( 3a«,4;c-UE,3Rï,4R’I)-6accll-hexahidro-4-{r(3-/l,l-dimetil-etil/-dimetil-8zilil)-oxi 1-4-fluor- l-oktf nil j-2H-ciklopenla( b) furan-2-on-ná alakítunk. Kitermelés: 92%; (rí)” = +18,01° (c -= 0,483, kloroform). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
