190684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-prosztaciklin-származékok előállítására
7 190684 8 ropiranil-éter alakjában védünk meg. A többi eljárási lépésben Bzilil-éteroket vagy bármely más szokásos él.er-védőcsoportokat alkalmazhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (VI) általános képletű szilil-étert hidrolizáljuk, majd a keletkező (VII) általános képletű vogyületet újra éterezzük és éter-csoportként tetrahidro-piranil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. A (VI) általános képletű vegyület hidrolízisét, majd a keletkező (VII) általános képletű vegyület újraéterezését bármely szokásos hidrolízissel vagy éterezési módszerrel elvégezhetjük. Amennyiben a (VI) általános képletű vegyület védő-csoportként tetrahidropiranil-csoportot tartalmaz, úgy nincs szükség a (VI) általános képletű vegyület (VII) általános képletű vegyületlé történő hidrolízisére, minthogy a (VIII) általános képletű vegyület a (VI) általános képletű vegyületből közvetlenül is előállítható. A (VII) általános képletű vegyületet redukálószerekkel alakíthatjuk (VIII) általános képletű vegyületté. E célra a kelocsoportnak hidroxilcsoporttá történő szelektív redukciójára képes bármely szokásos redukálószert felhasználhatunk. A redukciót előnyösen hidridekkel, különösen alumínium-hidridekkel, pl. alkálifém- alumínium-hidridekkel és bór-hidridekkel, pl. alkálifém-bór-hidridekkel, előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel végezhetjük el. Redukálószerként továbbá di-(elágazóláncú kis szénatomszámú alkil)-boránokat r pl. bisz-(3-metil-2-butil)-borántl is alkalmazhatunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, így szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson vagy magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten ill. nyomáson dolgozhatunk. A reakciót általában -80 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A redukciót inert szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként bármely szokásos inert oldószert felhasználhatunk (előnyösen dimetoxi-etilén-glikolt vagy étereket, pl. tetrahidrofuránt, dietilétert vagy dioxánt). A (IX) általános képletű vegyületet a (VIII) általános képletű vegyület és egy (XX-A) általános képletű foszfóniumsó [mely képletben RJ, Rb és Rc jelentése aril- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport és Y jelentése halogénatomi reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót a Wittig-reakció szokásos körülményei között, végezhetjük el. A (IX) általános képletű vegyületet diazometánnal vagy egy kis szénatomszámú alkanol reakcióképos származékával (pl. egy kis szénatomszámú alkil-halogeniddel) történő észterezéssel alakíthatjuk a (X) általános képletű vegyületté. Az észterezést önmagában ismert módon végezhetjük el. A (X) általános képletű vegyületet valamely halogénezőszerrel történő reagáltatással alakítjuk a (XI) általános képletű vegyületté. Halogénezőszerként előnyösen N-halogén-szukciriimideket (pl. N-jód-szukcinimidet) alkalmazhatunk. A reakciót általában poláros oldószer (pl. acelonilril vagy halogénezett szénhidrogének, mint pi. metilén-klórid vagy etilén-klorid) jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként bármely szokásos poláros oldószer felhasználható. A reakcióhőmérséklet általában 0 °C és 35 °C között van, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (XI) általános képletű vegyületeL éter-hidrolízissel alakítjuk a (Xll) általános képletű vegyületté. A reakciót bármely szokásos élei—hidrolizises módszerrel elvégezhetjük. Általában enyhe savas hidrolízist - pl. vizes ecetsavval - alkalmazhatunk. A (XII) általános képletű vegyüleLból hidrogón-halogenidet hasítunk le és ily módon (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek keverékét kapjuk. A reakciót szokásos hidrogén-halogenid lehasítási módszerekkel végezhetjük el. E célra előnyösen diaza-bicikloalkanokat vagy -alkéneket alkalmazhatunk (pl. l,8-diaza-biciklor5.4.01undec-7-énl vagy l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánl) vagy bármely szokásos szerves bázist felhasználhatunk. A reakció során a (XIII) és (XIV) általános képletű vegyület keverékét kapjuk, melyet önmagában ismert módon - pl. kromatográfiás úton - választhatunk szél kompone nseire. A (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületet hidrolízissel alakítjuk (XV) ill. (XVI) általános képletű vegyületté. A reakciót a szokásos észter-hidrolizises módszerekkel végezhetjük el. A (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyületet előnyösen alkálifém-hidrcxidokkal - pl. nátrium- vagy káliuin-hidrcxiddal - kezelhetjük. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyészatii'ag alkalmas bázisokkal sókat képeznek. A sek közül előnyösek az alkálifém-sók (pl. lítium-, nátrium- vagy kálium-sók, különösen előnyösen nátrium-sók), továbbá az alkálifőldfém-sók ( pl. kalcium- vagy magnézium-f-ók), aminokkal [pl. kis szénatomszámú alkil-aminokkal, mint pl. etil-aminnai vagy hidroxi-(kis széna Lom számú)-alkil-ami nők kai, m ni pl. trÍ8z-(hidroxi-metil)-amino-melánnal 1 képezett sók és az ammónium-sók. Előnyösek továbbá a dibenzil-amin", monoalkil-ainin; dinlkil-amin-sók és az aminosavakkal (pl. argininnel vagy glicinnel) képezett sók. Előnyösek az R1 és R2 helyén hidrogénatomol tartalmazó (XII t) és (XV) általános képletű vegyületek. Az (1) általános képletű vegyületek, g/ógyászatilag alkalmas sóik, optikai aritipódjaik és racemátjnik gyomorsavkiválasztás-gátló, antihipertenzív és uleus-ellenes szerként, gyomorsnvtúltengés gyógyítására és vérlemezkeaggregáció-gát.lásra alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek vérlemezkeaggregáció-gátló hatásának igazolásá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
