190684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-prosztaciklin-származékok előállítására
5 L90684 6 jelentése a fent megadott) hidrogén-halogenidet hasítunk le és kívánt esetben a kapót, észtert, gyógyászatiéig alkalmas sóvá alakítjuk. A (XII) általános kópletű vegyületeket a (11) általános képletű vegyületekből (mely képletben Rl, R3 és R31 jelentése a fent. mogadott) vagy optikailag aktív antipódjaikból vagy racémátjaikból a (IV)-(XI) általános kópletű közbenső termékeken keresztül állíthatjuk elő. A fenti általános képletekben R, R1, R3 és R31 jelentése a fent megadott; R11 jelentése hidrogénatom, metilcsoporl vagy -OR3 általános képletű csoport; -OR4 jelentése savkatalizált hasítással eltávolítható éler-védőcsoport; R® jelentése kis szénalomszámú alkilcsoport; X jelentése halogénatom és R5 jelentése tri-(kis szénatomszómúí-alkil-szilil-csoport. A (II) általános képletű vegyületeket b szabad hidroxilcsoportok önmagában ismert módon történő megvédésével, szokásos óterezéssel alakítjuk a (IV) általános kópletű vegyületekké. A (II) általános képletű vegyületekben R1 helyén levő hidroxilcsoportot is éterezéssel alakítjuk étercsoporttá. Előnyösen tetrahidropiranil- vagy diraolil-tercier butil-szilil-étereket képezhetünk. A (II) általános képletű vegyületek éterezését bármely szokásos módszerrel elvégezhetjük. Tri-(kis szénatomszámú )-alkil-éterek előállításához előnyösen tri-(kis szénatomszámú)-alkil-klór-szilánokat alkalmazhatunk éterezószerként és az éterezést szerves bázis (pl. imidazol vagy piridin) jelenlétében végezhetjük el. A fenti reakciónál szokásos szerves amin-bázisokat is alkalma7.hatunk. A (IV) általános képletű vegyületet oly módon alakíthatjuk az (V) általános képletű vegyületté, hogy a (IV) általános képletű vegyületet előbb enolizáljuk, majd egy trialkil-halogén-szilánnal kezeljük. Az enolizálást önmagában ismert módon végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületet nem-vizes alkálifém-bázissal - célszerűen lítium-diizopropil-amiddal vagy nátrium-hexametil-diszilazánnal - kezeljük. A (IV) általános kópletű vegyület és a nem-vizes alkálifém-bázis reakcióját általában -70 °C és -.10 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük előnyösen el. A reakciót általában inert szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre; bármely szokásos oldószert felhasználhatunk és célszerűen tetrahidrofurános közegben dolgozhatunk. A (IV) általános képletű vegyület enolátját alkálifómsóként rnagáltatjuk egy trialkil-halogén-szilánnal - előnyösen trimelil-klór-szilánnal - és ily módon (V) általános képletű vegyülethez jutunk. A reakciót általában ugyanolyan hőmérsékleten és oldószerben végezhetjük el, mint amilyet az enolát-képzésnél alkalmaztunk. Az (V) általános képletű vegyületet fluorozószerrel történő kezeléssel alakítjuk a (VI) általános képletű vegyületté. E célra bármely szokásos fluorozószert felhasználhatunk, előnyösen xenon-difluoridot vagy gázalakú fluort. A reakciót általában inert szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként bármely szokásos inert szerves oldószer felhasználható, így előnyösen halogénezett szénhidrogénekeL (pl. melilén-kloridot vagy szén-tetrakloridot) alkalmazhatunk. A hőmérséklet és a nyomós nem döntő jelentőségű tényező, általában szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson dolgozhatunk. A reakciót azonban előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten - pl. -10 “C és + 10 °C közötLi hőmérsékleten - hajthatjuk végre. Az (V) általános képletű vegyületnek a (VI) általános képletű vegyületté törlénö átalakítása során a (Vl-A) és (Vl-B) általános képletű vegyületek keveréke keletkezik (mely képletekben Ru, R3 és R31 jelentése a fent megadott). A (VI-A) és (Vl-B) általános képletű vegyületek szétválasztását önmagában ismert módon kromatográfiás úton végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy a további reakció-lépésekhez n (VI-A) és (VI-B) általános képletű vegyületek keverékét alkalmazzuk vagy a szétválasztást az eljárás egy későbbi szakaszában végezzük el, a kívánt konfigurációjú 7-helyzetű fluor-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából. Amennyiben a (VI-A) és (VI-B) általános képletű vegyületek keverékét szétválasztjuk, a fluoratom konfigurációja a további reakció-lépésekben változatlanul megmarad. 7fl-fluoratomot tartalmazó (I) áltulános képletű vegyületek előállítása esetén (VI-A) általános képletű vegyületeket alkalmazunk és a ( VII ) — ( XVI ) általános képletű közbenső termékekben a fluoratom /)-konfigurációjú. 7cr-fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához (VI-B) általános képletű vegyületekből indulunk ki és a szintézis cr-konfigurációjú fluoratomot tartalmazó (VII)-(XVI) általános képletű vegyületeken keresztül játszódik le. A (VI) általános képletű vegyületeket a (VI-A) (VI-B) általános képletű vegyületek szétválasztása nélkül is felhasználhatjuk. Ez esetben te- és /)-konfigurációjú (l) általános kópletű vogyületekhez jutunk, a fluorntoinot azonos konfigurációbnn tartalmazó (V11 ) — (XVI) általános képletű közbenső termékeken keresztül. A (II) általános képletű vegyületek (VI) általános képletű vegyületekké történő átalakítása során hidroxil-védőcsoportként előnyösen tri-íkis Bzénnlomszámúl-alkil-szilil-étereket alkalmazhatunk. A (VI) általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyülelekké történő átalakításánál egy vagy több hidroxil-csoportot, előnyösen tetrahid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
