190684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-prosztaciklin-származékok előállítására

23

190684

24

(lE,3R),50,6acc])-hexahidro-3-fluor-4-(4-fluor-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxil-l-oktenil)-- 5-metil-cik lope n ta( b) fura n-2-onná alakítunk. A kapott, terméket a 6. példa szerinti eljárással (3alíf 3anr,4oc( l.E,3R),5ű ,6aoc])-hoxahidro-3-fluor-4-{4-fluor-3-[ (tetrahidro-2H-pirán-2- -il)-oxi 1-1-ok te nil) -5-metil-ciklopenta(b)furan-2-ollá alakítjuk. A kapott terméket a 7. példa szerinti eljárással (5Z,9a:,lloe,13E,15R)-7,16-difluor-l 1-nietil-l 5-[ (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxil-9-hidroxi-proszta-5,l3-dién-l-sav-metilé8Zterré alakítjuk. A kapott terméket a 8. példa szerinti eljárással (6cc,9oc,llcc,- 13E,15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-5-jód-ll-metil-l5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxil-proszt- 13-én-l-sav-metilészterré alakítjuk. A kapott terméket a 9. példa szerinti eljárással (6<c,9oc,l loc,13E,15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-5-- jód-ll-metil-15-hidroxi-prosz t- 13-én- l-sav-metilészterré alakítjuk. A kapott terméket a

10. példa szerinti eljárással (5Z,9cc,llcc,13E,- 15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-ll-metil-15-hidroxi-proBzta-5r13-dién-l-sav-metilószter

{[ocl« = +119,18° (c=l,032, kloroform)) és

(4E,6cr,9or,13E,15R)-6,9-epoxi-7,l6-difluor-ll-metil-15-hidroxi-proszta-4,13-dién-l-sav-metilészter [ <<«)** = +77,73° (c = 1,082, kloroform)! keverékévé alakítjuk. A kapott keveréket szilikagélen végzett kromatografálással szétválasztjuk és a komponenseket a 11. példa szerinti eljárással, az alábbi vegyületekké alakítjuk:

(5Z,9oc,l lcc,13E,15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-11-metil-l 5-hidroxi-prosz ta-5,13-dién-l-sav-nátriumsó NMR & 5,56 <2H, m, Hn Hu)

4,67 (1H, dt, Jhs-ht = 7,5 Hz

Jaa-8« = 8,5 Hz

(4E,6oc,9cc,llcc,13E,15R)-6,9-epoxi-7,16-difluor-ll-metil-15-hidroxi-proszta-4,13-dién-l-sav-nátriumsó

NMR á 5,84 (1H, dt, Jim-bs — 16 Hz, Jh<-H3 = 7,5 Hz

5,57 (2H, m, H13 Hu).

34. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség (ing),

tablettánként

(5Z, 9cc,l3E,15R,16R)-7,16- -dif luor-6,9-epoxi-15-hidroxi-proszta-5,13-dién-l-sav-nátriumsó

25

Dikalcium-foszfát-dihidrát

(öröletlen

175

mg)

Kukoricakeményítő

24

mg

Mag nézi um-sz tearét

1

mg

Összsúly:

225

mg

A hulóanyagol és a kukoricakomériy itőt premixszé dolgozzuk el, melyet u dikaloium-fjszfúttul és a inagnézium-sztearát felével összekeverünk és granuláljuk. A murudék tiuignézium-HztearótoL hozzákeverjük és a masszát labluLtűzzük.

35. példa

Az alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Ke mponeris

Mennyiség,

súlyrész

(5/.,9rt:,13E,15R,16R)-7,l6- -difluor-6,9-epoxi-15-hidroxi-proszla-5,13-dién-l-sav-nntriuinsó

200

Dikalcium-foszfát-dihidrát

(öröletlen)

235

Kt koricakemónyitő

70

FE-C Yellow, 5, Aluminium Lake 25%

2

Hidráit gyupoLiiiugolaj (telített)

25

Kolcium-sztcarát

3

Összsúly:

535 mg

Az összes komponenst összekeverjük. A kapott porkeveréket keményzselutinkupszulákba töltjük (töltősúly 350 mg).

Szabmia/mi igénypontok

1. Eljárás (1) általános képleté vegyülni ek- a képletben

a szaggatott vonallal jelölt keLtőskötések közül az egyik a 4,5- vagy 5,6-helyzotbon helyezkedik el;

R jelentése valamely gyúgyászatilag alkalmas sav kationja vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporf;

R1 jelonLése metilcsoport, hidrogénutom vagy hidroxilcHoport;

R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom; és

R*' jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben R* és RSI egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsopo-LoL képvisel, úgy R* jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom - op'ikai anlipódjoik és raccmátjaik előállilásárn, uzzal jellemezve, hogy valamely (XII) ált dános képleLü vcgyüloLből (mely képletben X jelentése halogénatom; R6 jelenLése 1-4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13