190684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-prosztaciklin-származékok előállítására
3 190684 4 Találmányunk új prosztaciklin-származékok, az e vegyületek készítésénél felhasználható közbenső termékek és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új fluor-prosztaciklin-származékok előállítására - a képletben a szaggatott vonallal jelölt kettóskötések közül az egyik a 4,5- vagy 5,6-helyzetben helyezkedik el; R jelentése valamely gyógyáBzatilag alkalmas sav kationja vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R1 jelentése metilcsoport, hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom; és R21 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R1 és R21 egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, úgy R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív antipódjainak és racemátjainak előállítására is kiterjed. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítési módja szerint (I-A) általános képletű vegyületeket állítunk elő (mely képletben R, R1, R2 és R21 jelentése a fent megadott). A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítési módja szerint < 1—B) általános képletű vegyületeket állítunk elő (mely képletben R, Rl, R2 és R21 jelentése a fent megadott). A leírásban használt „kis Bzénatomszámú alkilcsoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil- vagy etilcsoport). A „halogénatom" kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomol öleli fel, feltéve, hogy mást nem közlünk. Az „alkálifém" kifejezés valamennyi alkálifémet magábanfoglalja (pl. lítium, nátrium, kálium). A találmányunk tárgyát képező eljárás során az egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazó vegyületeket racemálok alakjában állíthatjuk elő. A racemátokat az előállítási eljárás megfelelő szakaszában önmagában ismert módon rezolválhatjuk és optikailag tiszta enantiomereket állíthatunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek optikai formájától függően nyerünk racém vagy optikailag aktív (1) általános képletű vegyületeket. Az általános képletekben szereplő ékalakú vonal ú-hclyzetü ezubsztituenseket (a molekula síkja felett), a megszakított vonal oc-helyzetű helyettesítőt (a molekula síkja alatt) jelöl, míg a hullámos vonal arra utal, hogy a szóbanforgó szubsztituens oc- vagy 0-helyzetű vagy izomer-keverék van jelen. A szerkezeti képletek mindenkor csak egy formát ábrázolnak, e képletek azonban a többi fő-inát - beleértve az enantiomereket és a racemátokat - is magukbanfoglalják. A leírásban használt „arilcsoport” kifejezésen helyoLlosítet len vagy egy vagy több helyettesítőt hordozó (pl. kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkilén-dioxi-, nitro-, halogén- és/vagy kis szénatomszámú alkoxihelyetlesítetl) monociklikus (pl. fenilcsoport) vagy policiklikus (pl. naftil-, fenantril- vagy azulilcsoporl stb.(csoportok értendők. Az „arilcsoport" kifejezés előnyösen helyettesített vngy helyettesítetlen monociklikuB arilcsoportot (különösön fonilcsoportot) jelöl. A „savkatalizált hasítással eltávolítható éter-védöcsoport” kifejezésen savval katalizált hasítással hidroxilcsopor Ltá alakítható étercsoportok értendők. Az éter-védöcsoport előnyösen pl. tetrahidro-piranil-éter vagy 4- -n etil-5,6-dihidro-2H-piranil-éter lehel. A védett éter-csoport pl. valamely alábbi csoport is lehet: aril-metil-éterek (pl. benzil-, berizhidril- vagy tritil-éter); <r-(kis szénatomszámú )-alkoxi-( kis széna lomszámú )-alkil-éterek (pl. metoxi-metil-éler); allil-szerkezetű vagy tri-(kis szénatomszámú)-alkil-szilil-éterek (pl. Lrimetil-szilil- vagy dimetil-tercier butil-szilil-éter ); előnyösen alkalmazhatók a tercier hutil-, telrahidropiranil- és tri-(kis szénatomszámú)-alkil-szilil-é'.erek, különösen a dimetil-tercier butil-é’.er. A savval katalizált hasítást erős szerves vagy szervetlen savval végezhetjük el. Szervetlen savként előnyösen ásványi savakat (p;. kénsavat vagy hidrogéri-halogenideket) alkalmazhatunk, míg szerves savként előnyösen kis szénatomszámú alkán-karbonsavakat (p\ ecetsavat) vagy p-toluol-szulfonsavat használhatunk. A savkatalizált éter-hasitáBt vizes közegben vagy szerves oldószerben hajthatjuk végre. A katalízishez felhasznált szerves sav az oldószer szerepét is betöltheti. A letrahidropiranil-éterek megbontását általában vizes közegben hajthatjuk végre. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező és szobahőmérsékleten ill. atmoszferikus nyomáson dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a 7-fluor-helyettesitöt fl-konfigurációban tartalmazó származékok. A 7-0- -fluor-vogyületek előnyös képviselői az (I-Aí), (I-Aíi), ( 1 —Alii ) és (I-Aiiii) általános képletű vegyületek. Amennyiben a fenti képletekben R kis szénatomszámú alkilrsoportot képvisel, jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket ölj módon állítjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyülotböl (moly képletben X jelentése halogénntom; R6 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Rl, R2 és R21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
