190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására

15

190669

16

azonos dózisban adagolandók. A napi dózisigény előnyösen 1 mg és 600 mg, előnyösebben 4 mg éB 200 mg között változik.

A hisztamin Hj-receptor-antagonisták, hatásosan gátolják állatokban és emberben a gyomorsav kiválasztását (Brimblecombe és munkatársai, J. Int. Med. Rés., 3, 86, 1975.). A hisztamin Hj-receptor-antagonista Cimetidin klinikai vizsgálata során hatásos terápiás szernek bizonyult a fekélyes elváltozások kezelésekor (Gray és munkatársai, Lancet, 1, 8001, 1977.). A hisztamin Hx-antagonisták

gyomorsav-kiválasztást gátló aktivitásának standard állati modellben való vizsgálatához, pylorus-elzárt patkányt használunk. Az alábbi első táblázatban megadjuk a találmány szerinti eljárással előállitott néhány vegyület gyomorsav-kiválasztást gátló hatását, EDso értékben (/uM/kg). A vizsgálatokat pylorus-kezelt patkányon végeztük.

Az alábbiakban ismertetjük a két órán át pylorus-kezelt (Shay szerint) patkányon végzett gyomorsav-kiválaBztást gátló aktivitásra vonatkozó vizsgálatunkat.

Az eljárást patkányokon végezzük, Shay és munkatársai szerint (Gastroenterology, 5, 53, 1945.), amely lehetővé teszi az emésztőrendszer fekélyeinek perforálásával végzett vizsgálatokat. A módszert, ismertté válása után, felhasználták a patkány gyoraorsav-kiválasztásának vizsgálatára is (Shay és munkatársai, Gastroenterology, 26, 906, 1954;

Brodie, Am. J. Dig. Dis., 12, 231, 1966.). Eljárásunk során a gyomorsav-kiválasztást gátló aktivitást vizsgáljuk különböző vegyületekkel, a fenti módszer szerint, módosítással.

A kísérletek során 280-300 gramm súlyú, hím Long Evans patkányokat használunk. A patkányokat egyenként ketrecben elhelyezzük, és 24 órán át, igény szerint adagolunk nekik vizet. É teres altatás közben, felnyitjuk a gyomrot, és a pylorus köré pamutszálat helyezünk. A nyílás lezárása után, megszűntetjük az éter adagolását és a vizsgált vegyületet vagy a kontroll anyagot intraperitoneálisan, vagy szubkután adagoljuk, testsúly/kilogrammonként számítva 1 ml térfogatban. Az összes vegyületet egy ekvivalens mennyiségű hidrogón-kloridban oldjuk és vízzel megfelelő térfogatra hígítjuk. Visszaeresztjük az állatokat a ketreceikbe, a ketrecekből eltávolítjuk a vizet, és 2 órával később, éteres altatást követően, leőljük az állatokat. Eltávolítjuk a gyomort, és a 2 óra alatt felgyülemlett váladékot, tórfogatbeosztással rendelkező edénybe töltjük, a térfogat meghatározására. A titrálható savasságot oly módon határozzuk meg, hogy 1 ml mintát 0,02 n nátrium-hidroxiddal 7,0 pH-júra titrálunk, Autoburet büreltát és elektrometrikus pH-métert (Radiometer) használva. A titrálható savmennyiséget mikroekvivalensben adjuk meg, oly módon, hogy a milliekvivalens/liter koncentrációban megadott savmennyiséget a térfogat milliliterjeivel szorozzuk be. A savképződés %-os gátlását, az alábbi egyenlet szerint határozzuk meg:

savképsavkép-Savkép- ződés (kont- - ződés (kezőilés roll) zeit)

= ------------------------------------------- x 100.

%-os savképződés

gátlása (kontroll)

Mindegyik dózisérték vizsgálatához, legalább öt patkányt használunk, és a dózis-válaszgörbe meghatározásához legalább három dózisórtóket vizsgálunk. A vizsgálatokat eredetileg a vizsgált vegyület vagy a kontroll anyag inlraperitoneális injekcióval való adagolásával végeztük. Később úgy találtuk, hogy a vizsgálat valamivel érzékenyebb akkor, ha szubkután injekcióval adagolunk, így az összes további vizsgálatot ilyen adagolással végeztük. Mindegyik vizsgált vegyület adagolásának a módját az első táblázatban megadjuk.

1. táblázat

A találmány szerinti vegyületek hatása a

gyomorsav kiválasztásra zeit patkányon

A példa Az adagoszerinti lés módja vegyület

2 órás pylorus ke- EDso

pmol/kg*

1.

i.p.

12.5

(4.90-33.0)

2.

B.C.

10

3.

i.p.

0.46

(0.26-0.74)

5.

i.p.

31.1 1

(11.1-82.8)

6B.

i.p.

0.69

(0.31-1.33)

6C.

8.C.

0.20

(0.03-2.9)

7.

i.p.

0.28

(0.11-0.69)

8.

8.C«

0.46

(0.02-3.1)

9.

8.C.

10

12.

s.c.

33

(8.7-111)

13.

B.C.

0.38

(0.02-5.33)

14.

B*C.

0.34

(0.15-5.33)

15.

S.C.

1.15

(0.32-3.7)

16.

B.C.

0.30

(0.09-1.0)

19.

S.C.

1.39

(0.39-4.91)

20.

i.p.

0.41

(0.19-0.81)

21.

i.p.

0.08

(0.03-0.15)

22.

B.C.

0.57

(0.16-1.84)

21.

S.C.

0.08

(0.02-0.22)

21

s.c.

1.59

(0.48-6.46)

27.

s.c.

350

23.

s.c.

0.07

(0.02-0.32)

30.

B.C.

0.14

(0.05-0.41)

31.

s.c.

0.04

(0.015-0.12)

32.

s.c.

0.02

(0.006-0.04)

31.

s.c.

0.08

(0.04-0.22)

31.

s.c.

0.25

(0.07-0.84)

35.

s.c.

0.86

(0.24-2.69)

31.

s.c.

0.14

(0.07-0.32)

41.

s.c.

0.52

(0.08-2.33)

4).

s.c.

0.61

(0.15-1.88)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9