190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására
17 190669 18 50. 8.C. 1.65 (0.45-4.45) 55. s.c. 0.05 (0.03-0.14) 58. S.C. 0.07 (0.03-0.14) 62. S.C. 0.5 67. S.C. 10.0 77. 8.C. 0.04 78. S.C. 0.04 1 A zárójel közötti számok a 95%-os biztonsági határt jelzik. A találmány szerinti vegyületek közül néhányat megvizsgáltunk izolált tengerimalac jobboldali artéria-vizsgálattal, és kutya gyomrába bevezetett fisztulával (intravénás), továbbá Heydenhay kutyákkal végzett vizsgálattal (orálisan) szerint. Az első két vizsgálatot a 4.112.234. számú amerikai szabadalmi leírás szerint végeztük. A harmadik vizsgálat Grossman és Konturek (Gastroenterology, 66, 517, 1974.) szerint történt. A kísérleti részben felhasznált Celite regisztrált kereskedelmi név, a Jonhs Manville Products Corporation Diatomaföldje. A Skellysolve B a Skelly Oil Company regisztrált kereskedelmi neve, olyan petrol-éter-frakciót jelent, amelynek forráspontja 60- 68 °C, és gyakorlatilag n-hexánból áll. Egyes példákban használjuk a "flash kromatográfia" kifejezést; az viszonylag új, kromatográfiás eljárást jelent, amit Still és munkatársai dolgoztak ki [J. Org. Chem., 43, 2923-2925 (1978)]. A módszer szerint igen finom eloszlású kromatográfiás közeget használunk, és a gyorsabb kromatográfiás elkülönítés érdekében az atmoszférikus nyomásnál nagyobb nyomást alkalmazunk. 1. példa A 3—f 2—T (5-metilimidazol-4-il)-metil-tioletilamino]-4-f (2-propinil)-amino]-l,2,5-ti-adiazol-l,l-dioxid előállítása A. 3-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása A J. Org. Chem., 40, 2743, 1975., közlemény szerint előállított 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid 2,0 grammját (11,2 mM) 200 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz erőteljes keverés közben, szobahőmérsékleten 2,73 g (11,2 mM), 25 ml metanolban oldott 2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamint adunk (amit a 779.775. számú belga szabadalmi leírás szerint állítunk elő). 30 percen át keverjük a reakcióelegyet, miután megkapjuk a 3-{2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamino]-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid metanolos oldatát. A szilikagél vékonyréteg-kromatografiás vizsgálat szerint a futtatást diklórmetán és metanol 90:10 arányú elegyével végezve, az Rr-érték: 0,44. B. A 3—(2—[ (5-metil-imidazol-4-il)-metil-tiol-etilamino}-4-[ (2-propinil)-amino]-l ,2,5-tiadia-zol-l,l-dioxid előállítása Az A. lépés termékének metanolos oldatához 7 ml 2-propinil-aminl adunk. 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, és a desztillációs maradékként kapott olajos anyagot szilikagélre helyezzük, és metilén-klorid és metanol elegyével előállított gradiens-elució közben kromatografáljuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, amikből 2,74 g olajos termékként 3— {2—f (5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamino]-4-r (2-propinil)-aminol-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot kapunk. Az anyagot továbbtisztítjuk oly módon, hogy a fenti terméket egy második kísérlet során kapott termékkel egyesítjük, és a keveréket szilikagélre helyezzük, majd metilén-klorid és metanol elegyével gradiens-elució közben kromatografáljuk. Metanollal elegyítjük a megfelelő frakciókat, és csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, amiután desztillációs maradékként szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ez 2,93 g 3— f2—í{5— -metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamino]-4- -f (2-propinil)-aminol-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid. Az előállított vegyület 82-103 °C-on olvad. A d«-dimetil-szulfoxiddnl 100 MHz-en végzett mágneses magrezonancia-spektrum Bzerint 1/3 mól metanol van jelen. Elemanalizis CiaHi.NeOiSí* 1/3 CHsOH-ra: számított: C: 42,19; H: 4,97; N: 23,95: S: 18,27%; mért: C: 42,05; H: 5,05; N: 24,01 S: 18,45%. 2. példa A 3—{2— T (5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]etilamino}-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol- 1,1-dioxid előállítása 250 ml vízmentes metanolban 2,5 g (14 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot szuszpendálunk, majd 2 °C-ra hűtjük a szuszpenziót, és erőteljes keverés közben cseppenként, 25 perc alatt 3,42 g (14,0 mM, dihidrogén-kloridként), 25 ml metanolban oldott 2-[ (5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamint adagolunk. 20 percen át jégfürdóben 2 °C-on hűtve keverjük a reakcióelegyet, 6 percen ét vízmentes metil-amint buborékoltatunk át rajta, majd 30 percen ét szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékot 50 g szilikagélból készült oszlopra helyezzük és grádiens-eluciót végezve metilén-klorid és metanol elegyével kromatografélunk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, amiután 3,2 g 3—(2—T(5— -metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-etilamino)-4- -metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot kapunk. A terméket oszlopkromatográfiásan to5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
