190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására
39 190669 20 ml metilén-kloridban 2,0 g (18,8 mM) metilamino-acetonitril-hidrogénkloridot szuszpondálunk, b szuBzpenzióhoz 5,2 ml (37,6 mM) trietil-amint adunk. Jégfürdőben lehűtjük a kapott szuszpenziót é8 30 perc alatt 2,14 g (19,8 mM), 10 ml metilén-kloridban oldott etil-kloroformétot adunk hozzá. 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióeíegyet. Ezt követően csökkentett nyomáson desztilláljuk, a deBztilláciÓB maradékként kapott félszilárd terméket dietil-óterrel extraháljuk, az extraktumot szűrjük, a szűrletet csökketett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként olajos anyagként megkapjuk a terméket. A termék súlya 2,2 g; 5,2 Hgmm nyomáson 96-98 4C hőmérsékleten forr. B. Az (N-karbetoxi-N-metil-araino)-tioacet amid előállítása 175 ml vízmentes dimetil-formamidban 9,8 g (6,9 mM), az A. lépés szerint előállított N-karbetoxi-N-metil-amino-acetonitrilt és 10,35 g (13,8 mM) tio-acetamidot oldunk, az oldaton addig vezetünk át vízmentes hidrogén-klorid-gázt, míg erőteljes exoterm reakció indul meg. Ezután 15 percen ét gőzfürdőben melegítjük a reakcióelegyet. Telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosra állítjuk be az elegy pH-ját, majd éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és vlzmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az éteres oldatot, a desztillációs maradékként kapott szilárd halmazállapotú terméket metilén-kloridban oldjuk, az oldatot pedig vízzel mossuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vlzmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután 2,5 g desztillációs maradékot kapunk. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből kikristályosítva 91-93 °C hőmérsékleten olvadó előállítandó vegyületet kapunk. Elemanalízis CíHuNaOsS-re: számított: C: 40,89; H: 6,87; N: 15,96; S: 18,92%; mért : C: 40,73; H: 6,85; N: 16,13; S; 18,86%. C. A 2-f (N-karbetoxi-N-metil-amino)-metill--4-karbetoxi-tiazol előállítása 180 ml vízmentes etanolban 30,7 g (0,17 mól), a B. lépés szerint előállított (N-karbetoxi-N-metil-amino)-tioacetamidot oldunk, az oldathoz 25,0 ml (0,20 mól), 130 ml vízmentes etanolban oldott etil-bróm-piruvátot adunk. 17 órán át visBzafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, és a desztillációs maradékot éter és víz elegyével extraháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldaltal mossuk, vlzmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajat szilikagélból készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítve megkapjuk a terméket. Ennek szilikagél-vékonyréteg-kromatográfiós Rf-értéke 0,50 (a futtatóelegy összetétele: metilén-klorid és acetonitril 85:15 arányú elegye). A termék d«-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (60 MHz) a következő: d: 8,49 (b, 1H); 4,79 (s, 2,4); 4,23 (m, 4H); 3,00 (s, 3H); 1,30 (q, 6H). D. A 2-dimetilaminometil-4-hidroximetil-tiazol előállítása 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban 8,4 g (0,22 mól) lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk, lehűtjük a szuszpenziót és 1 óra alatt 20,0 g (0,07 mól), a C. lépés szerint előállított és 160 ml vízmentes tetrahidro-furénban oldott 2-[(N-karbetoxi-N-metil-amino)-metil]-4-karbetoxi-tiazolt adunk hozzá. 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd lehűtjük és nátrium-szulfáttal és 40%-os, vizes kálium-hidroxid-oldattal megbontjuk. Szűrjük az elegyet, vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként olajos terméket kapunk. Az előállított vegyület alumínium-oxidos vékonyréteg-kromatográfiás R/-értéke 0,45 (a futtatást acetonitrillel végezzük). A termék CDCU-ban felvett mágneses magrezonancia-spektruma (60 MHz) a következő: d: 7,17 (s, 1H); 4,73 (d, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,35 (s, 611). E. A 2-r(2-dimetilaininometil-4-tiazolil)-metil-tio]-etilamin előállítása A D. lépés szerint előállított 2-dimetilaminometil-4-hidroximetil-tiazolt tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott 2-dimetilaminometil-4-klórmetil-tiazolt ekvimoláris menynyÍ8égű ciszteamin-hidrogénkloriddal és két ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatjuk a 22. példa D. lépése szerint eljárva,; így megkapjuk a 2-[ (2-dimetilaminometil-4-tiazolil) -metil-tio]-etilamint. F. A 3-Í2-Í (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)- me til-tío]-e tilamino)-4-me lilami no-1,2,5- -tiadiazol-l-oxid előállítása A 4. példa A. lépése szerint előállított 3,4-d ime toxi-1,2,5-tiad iazol-l-ox időt metanolban szuszpendáljuk, és a fenti E. lépés szerint előállított, ekvimoláris mennyiségű 2—f(2— -d ineLilaminomeLil-4-tiazoIil)-metil-tiol-etil-aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott 3- -(2-[(2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tio]-e tilamino)-4-me toxi-1,2,5-1 iád iazol-l-oxidot meíil-aminnal reagáltatjuk, amikor megkapjuk az előállítandó vegyületet. ■10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
