190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására
41 190669 42 A 3-amino-4-{2-( (2-guanidino-tiazol-4- il)-metil-tio]-etil-amino)-l,2,5-liadiazol-1,1-dioxid előállítása 4,0 g (13,0 mM) 2-[(2-guanidino-4-liazol-4-il)-metil-tiol-etilamin-dihidrogénkloridot 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítünk, és etil-ace láttál extrahálunk. Az így kapott 2,75 g (11,9 mM) 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilaraint 30 ml metanolban oldjuk éB az oldatot 1 óra alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 2,12 g (11,9 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid 220 ml metanollal készült és 0 °C hőmérsékletre hűtött szuszpenziójához. 6 percen ét vízmentes ammóniát buborékoltatunk át a reakcióelegyen, miközben hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. Ezután 30 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 120 g szílikagélból készített oszlopon metilén-klorid-metanolos gradiena-elucióval kromatografáljuk. Összegyűjtjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, a desztillációs maradékot 40 g szilikagélből készült oszlopon újra kromatografáljuk metilén-klorid-metanol-eleggyel kivitelezett gradiens-elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat, csökkentett nyomáson desztilláljuk, szűrjük és erősen csökkentett nyomáBÚ térben szárítjuk. így megkapjuk az előállítandó vegyületet, amely 134-149 °C hőmérsékleten habzás közben olvad. A termék ds-dimetil-szulfoxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) a következő: d: 7,16 (s, 1H); 3,84 (s, 2H); 3,52 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); a spektrum szerint 1,2 mól metanolt tartalmaz a termék. 24. példa Elemanalizis C«HuNa0iS3xl,2CH30H-ra: számított: C: 30,56; H: 4,72; N: 27,95; S: 23,99%; mért: C: 30,19; H: 4,32: N: 27,91; S: 24,71%. A mért értéket 1,31% vízre számítottuk át. 25. példa A 3-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio1-etil-amino)-4-(2-hidroxietilamino)-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxid előállítása 200 ml vízmentes metanolban 2,05 g (11,5 mM) 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-di-oxidot szuszpendélunk, majd 3 °C hőmérsékletre hűtjük a szuszpenziót és erőteljes keverés közben, cseppenként, 30 perc alatt 3,5 g (11,5 mM; a dihidrogén-klorid-sóból), 40 ml vízmentes metanolban oldott 2-((2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tiol-etilamint adunk hozzá. 15 percen ét 3 °C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 1,03 ml (17,3 mM), 10 ml metanolban oldott elanol-amint adunk hozzá gyors csepegtetéssel. Ezt követően 15 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként (hab) megkapjuk a terméket. Ezt metanolból kikrístályosítjuk. A kristályos anyagot metanolból még kétszer kikristályosítjuk, amiután megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet. Olvadáspont: 115 °C -hőmérsékleten átrendeződnek a kristályok, 175 °C hőmérsékleten bomlik. Elemanalizis CuHisN»03Sj-ra: számított: C: 32,50; H: 4,46; N: 27,57; S: 23,66%; mért : C: 32,77; H: 4,21; N: 27,90; S: 24,39%. A mért értékel 3,85% víztartalomra korrigáltuk. 26. példa A 3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-hidrazino-l,2,5-tiadiszol-1,1-dioxid előállítása 30 ml vízmentes metanolban 2,41 g (11,2 mM) 2-[{5-dimetilaminometíl-2-furil)-metil-tío]-etilamint oldunk, az oldatot erőteljes keverés közben, cseppenként 45 perc alatt hozzáadjuk 2,0 g (11,2 mM) 250 ml metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidhoz, jégfürdőben való hűtés közben. 15 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd egy adagban 1,8 g (56,13 mM), 30 ml vízmentes metanolban oldott vízmentes hidrazint adunk hozzá. 30 percen át folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradókként kapott szilárd halmazállapotú terméket kloroformmal extrahéljuk, amikor Bzűrést követően elkülöníthetjük a 3,28 g súlyú és 170 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó terméket. 27. példa A 3-metilamino-4-(2-[ (2-piridil)-melil-tio)-etil-amino)-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid előállítása 25 ml vízmentes metanolban 3,5 g (10,6 mM; a dihidrogén-bromid-sót használjuk, a 779 775. számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 2-[(2-piridil)-metil-tio)-etil-amint oldunk, az oldatot cseppenként 30 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzáadjuk 200 ml vízmentes metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-liadiazol-l,l-dioxidhoz, miközben jegeB vízfürdőben 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. 15 percen át hidegen keverjük a szuszpenziói, majd 15 percen át vízmentes metil-amint buborékoltatunk át a reakcióelegyen. 45 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést, 5 10 15 20 25 30 35 40 43 50 55 60 65 22
