190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására
37 190659 38 A vegyület CDCb-ban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a következő (60 MHz): d: 7,16 (m, 6H); 4,77 (széles s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (széles s, 3H). D. A 2-{2-[(N-karbofenoxi-N-metil-amino)-metil]-4-liazolil-metil-tio}-etilamin előállítása 20 ml vízmentes etanolban 26,1 g (0,48 mól) nátrium-metoxidot oldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűljük és nitrogénatmoszféra alatt 27,6 g (0,24 mól) ciszteamin -hidrogénkloridot adunk hozzá. 1 órán ét 0 °C hőmérsékleten keverjük a rakcióelegyet, majd 72,5 g (0,24 mól), 218 ml vízmentes etanolban oldott 4-klórmetil- 2-4 (N-karbofenoxi-N-metiI-amino)-metil]-tiazoll adunk hozzá, 15 perc alatt. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, ezt kővetően szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos anyagot metilén-klorid és víz elegyével extraháljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal újra extraháljuk, majd egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, vízzel mossuk, vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert. Desztillációs maradókként 68,5 g súlyú olajos terméket kapunk. Ezt n-propanollal készített reakcióelegyben 23,6 g fumársavval reagáltatjuk, amiután 47,0 g sót kapunk. A terméket vízmentes etanolból kikristályosítva megkapjuk az előállítandó vegyület fumársavas sóját, amely 145-146 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalizis CisHnNaOiSixCtHíOí-re: számított: C: 50,31; H: 5,11; N: 9,27; S: 14,14%; mért : C: 50,02; H: 5,16; N: 9,47; S: 14,22%. E. A 2-[ (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-me til-tiol-etilamin előállítása. 10 ml vízmentes tetrahidro-furánban 0,50 g (1,48 mM), a D. lépésben előállított 2- — {2—{(N-karbofenoxi-N-metil-amino)-metil]~4- -tiazolil-metil-tio)-etilamint oldunk, az oldathoz nitrogónalmo8zféra alatt 0,17 g (4,48 mM) lítium-alumínium-hidridet adunk, majd 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. További 10 ml tetrahidrofuránt adunk az elegyhez, majd 3 órán ál folytatjuk a hevítést. 0,17 ml vizet, 0,17 ml, 15%-os vizes, nátrium-hidroxid-oldatot és 0,51 ml vizet adunk az elegyhez, majd Celite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük, a szűrletet vízmentesitjük. Szűrés után csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, az olajos desztillációs maradékot vízmentes etanolban oldjuk, az oldatot dietil-éterrel hígítjuk és pH-ját vízmentes hidrogén-kloriddal savasra állítjuk be. Összegyűjtjük a termék higroszkópos hidrogén-klorid-sóját, és 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldal és metilén-klorid elegyével extraháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vízzel mossuk, vizmentesítjük és szűrjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a szűrlelet, amikor olajos maradékként (desztillációs) megkapjuk a 0,22 g (0,95 mM) súlyú Bzabad bázist. Ezt 30 ml forró acetonitrilben 0,24 g (1,90 mM) vízmentes oxálaavval reagáltatjuk. Az elegyet forró vízmentes etanolból desztilláljuk, amiután megkapjuk az előállítandó vegyület bisz-oxalátját. Az előállított vegyület 168- -171 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis C9Hi7N304Sjx2CiHj0«-re: számított: C: 37,95; H: 5,15; N: 10,21; S: 15,59%; mért: C: 37,95; H: 5,04; N: 9,81; S: 15,27%. F. A 3-(2-[(2-dimetilaminometil-4-tiazolil)~me til-tio 1-e tilamino) -4-metilamino-l ,2,5- tiadiazol-l,l-dioxid előállítása 80 ml metanolban 0,74 g (4,17 mM) 3,4- -dimetoxi-l,2-5-tiadiazol-l,l-dioxidot szuszpendálunk, 6 «C hőmérsékletre hűljük a szuszpenziót és CBeppenkénl, 45 perc alatt 0,96 g (4,17 mM), az E. lépés során előállított és oldott 2-[(2-dimetilaminometil-4-tiazolil)-metil-tioj-elilaminl adunk hozzá. így megkapjuk a 3—2—T (2-dimetilaminometil-4-tiazolil)metil-tio]-etilamino-4-meloxi-l,2,5-tiadiazol- T, 1-dioxidot. Az előállított vegyület szilikagél vékonyréteg kromatográfiás Rf-értéke 0,64 (metilén-klorid és metanol 9:1 arányú elegyével végezve a futtatást). 6 °C hőmérsékleten tartjuk az oldatot és 8 percen ét vízmentes metil-amint buborékoltatunk át rajta. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradókot 80 g szilikagélből készített oszlopon kromatograf áljuk, raetilón-klorid-metanolos gradiens - elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és a maradékot 25 g alumínium-oxidból készített oszlopon metilén-klorid-metanolos gradiens-elucióval kromatografáljuk. így 0,52 g termékhez jutunk. Ezt izopropil-alkohol és éter elegyéből kikristályosítjuk, amikor megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet. Ez 144-148 °C hőmérsékleten olvad (habzik). Elemanalízis CulljoNeOiSí-ra: számított: C: 38,28; H: 5,35; N: 22,32; S: 25,55%; mért: C: 37,89; H: 5,43; N: 22,19; S: ' 25,40%. 23. példa A 3-{2-[(2-dimetilaminomotil-4-liazolil)-me til-tio 1-e tilamino)-4-me tilamino-1,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása. A. Az N-karbetoxi-N-metil-amino-acetonitril előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
