190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására
33 190669 34 órán át szobahőmérsékleten keverjük, melegítés nélkül, csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig víz és metilén-klorid elegyével extraháljuk. Elkülönítjük a vizes fázist, pH-ját nátrium-bikarbonát-oldattal lúgosra állítjuk be, és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, telített vizes sóoldattal mossuk, vízraentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 25 g szilikagélböl készült oszlopon metilén-klorid-metanolos gradienaelucióval kromatografáljuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, a terméket pedig metanolból kikristályosítjuk. Az így kapott anyagot metanolból újra kikristályosítva megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet. Az előállított termék 92-96 ®C hőmérsékleten olvad. 18. példa A 3-f2-[ (5-dímetilaminometil-2-furil)-metil-tio)-e tilaminol-4-me tilamino-1,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása A. A 3-metilamino-4-(2-merkapto-etil-amino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása 25 ml metanolban 2,04 g (18 mM) 2-aminoetán-tiolt (hidrogén-kloridból) oldunk, az oldatot cseppenként 30 perc alatt, erőteljes keverés közben 2,92 g (18,0 ruM), a 4. példa A. lépése szerint előállított és előzetesen 150 ml, jeges vízfürdőben 3 "C hómérsékletre hűtött metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-l-oxidhoz adjuk. 10 perc múlva vízmentes metil-amint buborékoltatunk át a reakcióelegyen, 6 percen át, majd további 20 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 45 g szilikagélböl készült oszlopon kromatografáljuk metilénklorid-metanolos gradiens-elucióvaí. A megfelelő frakciókat egyesítjük és desztillálóval eltávolítjuk az oldószert. A 2,74 g súlyú desztillációs maradékot metanolból és ezután 95%-os etanolból kikristélyosítva megkapjuk az előállítani kívánt terméket. Az előállított vegyület 191-193 °C hőmérsékleten olvad. B. A 3-(2[ (5-dimetilaminometil-2-furil)~metil-tio]-etilarainol-4-me tilamino-1,2,5-tiadiazol-l-oxid előállítása Az A, lépésben előállított 3-metilamino-4~ -(2-merkapto-etil-smino)-l,2,5-tiadiazol-l-oxidot a 17. példa B. lépése szerint eljárva tömény hidrogén-kloridban egy ekvivalens mennyiségű 5-diraetílaminometil-2-furán-metanollal reagáltatjuk, amikor megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet, amely azonos a 13. példában előállított vegyülettel. 19. példa A 3-(2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metn-tiol-etilamino}-4-dimetüamino-l,2,5--liadiazol-l,l-dioxid előállítása 200 ml metanolban 2,08 g (11,7 mM) 3,4- -dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot szuszpendélunk, majd 6 °C hőmérsékletre hűljük a részleges szuszpenziót és cseppenként 45 perc alatt 2,5 g (11,7 mM), 50 ml metanolban oldott 2-f (5-dimetiIaminometil-2-furil)-metiltiol-etilamint adunk hozza. Az adagolás befejezése után 10 percen át vízmentes dimetilamint buborékoltatunk át a reakcióelegyen, miközben hőmérsékletét 6 °C-on tartjuk. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, csökkentett nyomáson desztilláljuk, majd a desztillációs maradékot 200 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk metilénkiorid-raetanolos gradiens-elucióval. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és desztilláljuk, a desztillációs maradékot 75 g alumínium-oxidból készült oszlopon, metilén-klorid-metanoloa gradiens-elucióval kromatografáljuk. Egyesítjük a megfelelő frakciókat és csökkentett nyomóson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk az előállítandó vegyületet. Az előállított vegyület 139-142 °C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis CisHnNsOaSj-re: számított: C: 44,90; H: 6,46; N: 18,70; S: 17,12%; mért; C: 44,77; H: 6,25; N: 18,89; S: 17,42%. 20. példa A 3-{2-((2-guanidino-tiazol-4-il)-raetil-tio l-etilamino}-4-me tilamino-1,2-5-tia-diazol-l,l-dioxid előállítása 30 ml metanolban 4,27 g (14,0 mM) 2- -[ (2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio]-etilamint oldunk (a dihidrogén-klorid-sót használjuk), az oldatot hozzáadjuk 2,50 g (14,0 mM), 250 ml metanolban oldott 3,4-dimetoxi-l,2,5- -tiadiazol-l,l-dioxidhoz, miután az utóbbi oldatot 10 °C hőmérsékletre hütöttük és erőteljesen keverjük. 15 percen át 10 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd hűtőfürdőben 1 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 percen ét vízmentes metil-amint buborékoltatunk ét rajta. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 60 g szilikagélböl készült oszlopon kromatografáljuk, metilénklorid-metanolos gradiens-elucióval. A 4,53 g terméket tartalmazó megfelelő frakciókat 80 g alumínium-oxidból készített oszlopon etil-acetát-metanolos gradiens-elucióval kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, amikor habos desztillációs maradékot kapunk. Ezt metanolból kikristályosítva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 18
