190669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-diszubsztituált 1,2,5-tidiazol-1-oxidok és 1,1-dioxidok előállítására
27 190669 sékleten, forró 2-dimetilaminometil-3-metil-furánt kapunk. Az előállított vegyület szilikagél vékonyrétegkromatográfiás Rr-értóke (kloroform és metanol 85:15 arányú elegye) 0,50. B. A 2-klórmetil-5-dimetilaminometil-4-metil--furón előállítása 250 ml kloroformban 6,5 g (37 mM), az A. lépés szerint előállított 2-dimetilaminometil-3-metil-furánt oldunk, az oldathoz 1,67 g (55,7 mM) paraformaldehidet és 312 mg cink-kloridot adunk, majd 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, miközben lassú ütemben hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át rajta. A keverést ezután két órán át folytatjuk, és ezt követően 1 órán ót folytatjuk a keverést. Ekkor 1,67 g (55,7 mM) paraformaldehidet adagolunk a reakcióelegyhez és 15 percen át, lassú ütemben hidrogén-klorid-gázt vezetünk át rajta. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd Celite szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 4,79 g előállítani kívánt anyagot kapunk. A termék állás közben kikristályosodik, a kristályos anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a C. lépésben. Az előállított vegyület CDCb-ban felvett mágneses magrezonancia-spektruma (60 MHz) a következő: d:6,33 (b, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,30 (d, 2H); 2,83 (d, 6H); 2,13 (s, 3H). C. A 2-[(5-dimetilaminometil-4-metil-2-furil)-metil-tiol-etilamin előállítása 773 mg (3,45 mM), a B. lépés során előállított 2-klórmetil-5-dimetilaminometil-4-metil-furánt 20 ml tömény hidrogén-kloridban oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük és 392 mg (3,45 mM) 2-amino-etántiol-hidrogénkloridot adunk hozzá, majd 30 percen át keverjük a reakcióelegyet, 3 napon ót 0 °C hőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet, pH-ját 50%-os, vizes kéliumhidroxid-oldattal erősen bázikusra állítjuk be, vízzel hígítjuk, majd ötször metilénkloriddal extraháljuk. Egyesítjük az extraktumokat, vízmentesítjük, szűrjük és végül csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor olajos desztillációs maradékként megkapjuk a terméket. Az előállított anyagot vízmentes etanolban oldjuk, az oldatot vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot forró izopropil-alkoholban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és a hidrogénklorid-só kikristályosítására töményítjük. A terméket izopropil-alkoholból újra kikristályosítjuk, amiután megkapjuk az előállítani kívánt vegyület dihidrogén-klorid-sóját. A termék 185-190 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad. D. A 3-{2-[(5-dimetilaminometil-4-metil-2--furil)-metil-tiol-etilamino)-4-metílamino-l,2,5-tiadiazoí-l,l-dioxid előállítása 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1 ,-dioxidot metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz ekvimoláris mennyiségű, a C. lépésben előáll.tott 2-[(5-dimetilaminometíl-4-metil-2-furil)-metil-tio]-etilamint adunk, majd az így kapott 3-{2-[(5-dimetilaminometil-4-metil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-l,l-dioxidot fölös mennyiségű metil-aminnal reagáltatjuk, amikor megkapjuk az előállítani kívánt vegyületet. 12. példa A 3-(2-t (5-dimetilaminometil-2-furil)--metil-tio]-etilamino)-4-hidroxi-l,2,5- -tiadiazol-l,l-díoxid előállítása A. A 3-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamino)-4-metoxi-l,2,5- -tiadiazol-1,1 -dioxid előállítása 25 ml vízmentes metanolban 2,14 g (10,0 mM) 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etilamint oldunk, az oldatot cseppenként, erőteljes keverés közben, 35 perc alatt 1,78 g (10,0 mM), 180 ml, jeges vízfürdőben 1 “C hőmérsékletre hűtött vízmentes metanolban szuszpendált 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidhoz adjuk. 15 percen át 0 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, amiutón megkapjuk a termék metanolos oldatát. A termék szilikagéles vékonyrétegkrometográfiás Rr-értéke 0,48 (diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye). 6,0 n hidrogén-klorid-oldattal savasra áll tjük be 2,0 ml fenti oldat pH-ját, majd melegítés nélkül, csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot. Ily módon megkapjuk a termék hidrogén-kloridos sóját. A vegyület DsO-ban felvett mágneses magrezonancia-spektruma (100 MHz) a következő: d:6,45 (d, 1H); 6,19 (d, 1H); 4,14 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 3,64 (s, 2H); 3,37 (t, 2H); 2,65 (s, 6H); 2,61 (t, 2H). B. A 3— ( 2—f (5-dimetiIaminometil-2-furil)-metil-tiol-etilamino)-4-hidroxi~l,2,5-tiadiazoI-l,l-dioxid előállítása Az A. reakciólépésben kapott termék metanolos oldatát jeges vízfürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 25 ml vízmentes metanolban 2,10 g (52,5 mM) nátrium-hidroxic-darabkákat adunk hozzá. 2 órán ót 0 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, a keverést 68 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd ezt követően 6,0 n vizes hidrogén-klorid-oldattal pH-ját 8,75-re állítjuk be. 10 percen ót keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 95%-os etanolból kikristályosítjuk, az így kapott nyersterméket metanolban oldjuk, a nátrium-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
