190660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazol-2(3H)-on származék előállítására
5 190660 6 ezek használata nélkül is végrehajthatjuk. Előnyös savak a vizes ásványi savak, így a sósav, kénsav, foszforsav, elsősorban a 10- -30%-os sósav. A ciklizálás 40-100 °C hőmérsékleten megy végbe. d) Az (V) képletű 2-amino-tiofenolt egy (IV) általános képletű szénsavszármazékkal - a képletben Xi és Xj jelentése egymástól függetlenül halogén-, elsősorban klóratom; 1- -imidazolil-csoport; l,2,4-triazol-4-il- vagy 1,2,4-triazol-l-il-csoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport, így raetoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, pentil-oxicsoport; fenoxi-, p-tolil-oxi-, benzil-oxi- vagy fenetil-oxicsoport; vagy együtt egy kénatomot jelentenek - oldószerben, 0-150 #C előnyösen 20 #C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten és adott esetben még hozzáadott szervetlen vagy Bzerves bázis, például alkáli- vagy földalkáli-hidroxidok, -karbonátok, hidrogén-karbonátok vagy -alkoholátok, tercier aminok, így piridin, trietil-amin, N,N-dimetil-anilin, N,N-dimetil-anilln vagy k va terne r ammónlum-hidroxidok, például benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében ciklizáljuk. Oldószerként megfelel a víz, az alkoholok, így a metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, előnyösen azonban vízmentes aprotikus oldószereket használunk, így benzolt, toluolt vagy más szénhidrogéneket, tetrahidrofutánt, 1,4-dioxánt vagy más ciklusos étereket, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot. Használhatók a fenti oldószerek keverékei is. Ennek az eljárásnak egy változata szerint szénsavszármazékként egy (Via) általános képletű klór-szénsavésztert - a képletben R 1-10 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 1-butil-, 2- -metil-1-propil-, dimetil-elil-, 1-pentil- vagy 1-hexilcsoport vagy egy arilcsoport, így fenil- vagy 4-metil-fenilcsoport vagy egy aralkilcsoport, amelynek alkilénrésze 1-3 szénatomos, például fenil-metil- vagy 2-fenil-etilcsoport - alkalmazunk, ekkor először egy (VII) általános képletű köztitermék képződik, amelynek képletében R a fenti jelentésű. Ezt a köztiterméket azután savas katalizátor jelenlétében az előállítani kívánt 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onná ciklizáljuk. Savas katalizátorként előnyösen használhatók az erős vagy közepesen erős ásványi savak, például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav. A ciklizálási reakciót általában iners szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, toluolban, ecetsavban vagy propionsavban végezzük. A raakcióhőraérséklet 20-150 °C, előnyösen a használt oldószer forrási hőmérséklete. Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében X jelentése klór- vagy brómatom, a G. Mazzone és G. Pappalardo által ismertetett módszerrel [II Pharmaco, 32, 348-354 (1977)] előállíthatok egy megfelelően szubsztituált 2-benzotiazol-aminból, az utóbbi vegyületel meleg tömény halogén-hidrogénaavval és nátrium-nitrittel reagáltatva. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése alkoxicsoport, előállíthatok a megfelelően szubsztituélt N-aril-tionretánokból, az utóbbi vegyületeket kálium-íhexaciano-ferrát(III)] és nátrium-hidroxid forró vizes-alkoholos oldatával reagáltatva [analóg R.P. Hunter és E.R. Parken eljárásával, J. Chem. Soc. (London) 1755- -1761 (1935)1; vagy azokból a (II) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében X jelentése klór vagy brómatom, az utóbbi vegyületeket alkáli- vagy földalkáli-alkanolátokkal, előnyösen a megfelelő, forrásban lévő alkoholokban reagáltatva. A kiindulási anyagként használt (III) képletű 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-tiont irodalmi adatok szerint [L.B. Sebrell és C.E. Boord: J. Am. Chem. Soc., 49, 1748-1758 (1927) ] állítjuk elő, a megfelelő anilinből, Bzéndiszulfidból és kénből nyomás alatt, magasabb hőmérsékleten vagy a megfelelő o-halogén-nitrobenzolból, nátrium-szulfidból, hidrogén-szulfidból és széndiszulfídból. A (IV) képletű 2-amino-6-etoxi-4-metil-benzotiazol az irodalomból ismert eljárásokhoz hasonló módon szintetizálható [például H.P. Kaufmann és munkatársai: Arch. Pharm. 273, 31 (1935); H.P. Kaufmann: Ber. dtsch. chem. Ges. 62B, 390 (1929); R.L.Mital és S.K. Jain: J. Chem. Soc. (C) 2148-2149 (19S9)]. Az (V) képletű 2-amino-tiefenol származékot, mint kiindulási anyagot 6-eloxi-4-metil-2-benzotiuzol-aminból állítjuk elő, a vogyületet forrásban lévő vizes káíium-hidroxidban hidrolizálva, az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon [R.L. Mitai és S.K. Jain: J. Chem. Soc. (C) 2148 (1969), illetve S.K. Jain és R.L. Mitai: Z. Naturforsch. 32B, 821 (1977), illelve H. Hauser: Helv. Chiin. Acta 11, 208 (1928), illetve R. Schulcff és munkatársai: Bér. dtsch. chem. Ges. 62, 2541 (1928) ]. A (VI) és (Via) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomból ismertek. Az előállított 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on rarmukológiásari hatásos, igen jó fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású, főképpen a májra gyakorolt káros mellékhatások nélkül, mint amilyeneket a kémiailag legközelebb álló vegyületek is mutatnak. Az összehasonlító kísérletekben az alábbi jelölésekkel a kővetkező vegyületeket használtuk: 6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on = A 6-Metoxi-4-mctil-benzoliazol-2{3H)-on = B (30 17 977.2 NSZK-beli szabadulini leírás) 4,6-Dimetil-bonzotiazol-2(3H)-on = C (30 17 977.2 NSZK-beli szabadalmi leírás) Paracetamol (p-hidroxi-acetanilid) = D A fenti vegyületekkel ósszehasonltitó vizsgálatokat végeztünk patkányokon fájda5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
