190660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazol-2(3H)-on származék előállítására
190660 8 lomcsillapító és lázcsillapító hatásra, megvizsgáltuk akut toxicitásukat patkányoknál és hatásukat egerek májának glutationtartalmára. Kísérleti módszer 1. ) Patkányoknál a gyulladás okozta fájdalom elleni hatást Randall és Selitto eljárásával [Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)1 végeztük. A kísérleti anyagokat 100- -130 g súlyú hím patkányoknál alkalmaztuk, metil-cellulózban 1%-ban eldörzsölve (1,0 ml/ /100 g állati testsúly), 90 perccel azután, hogy az állatoknak garatszondéval szubplantárisan élesztőt adtunk be. A különböző dózisú kísérleti anyagok beadása után 90 perccel mért féjdalotuküszöbból lineáris regreszsziós analízissel kiszámítottuk az EDso-érté; két, ami az a dózis, amely a fá jdalomküszöböt 50%-kal megemeli. 2. ) A lázcsillapító hatást 120-150 g súlyú hím patkányokon vizsgáltuk, a lázat 100 mg élesztő/100 g állati testsúly szubkután beadásával előidézve. A kísérleti anyagokat az élesztő beadása után 4 órával, metil-cellulózban 1%-ban eldörzsölve garatszondával adtuk be az állatoknak (1,0 ml/100 g). 2 órával ezután megmértük az állatok rektális hőmérsékletét. A kontrollállatokéhoz viszonyított hőmérsékletváltozásból lineáris regreszsziós analízissel kiszámítottuk az ED-i,o °C értéket, ez azt a dózist jelenti, amely az élesztővel előidézett lázat 1 °C-kal csökkenti. 3. ) Az akut toxicités meghatározását 120-150 g súlyú, mindkét nembeli patkányon vizsgáltuk. A kísérleti anyagokat metil-cellulózban 1%-ban eldörzsölve garatszondával adtuk be az állatoknak (2,0 ml/100 g állati testsúly). Az LDso-értéket Litchfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 (1949)] számítottuk ki azoknak az állatoknak a százalékos arányából, amelyek a különböző dózisok beadása után 14 napon belül elpusztultak. 4. ) A máj glutationtartalmára gyakorolt befolyást 25-30 g súlyú hím egereken vizsgáltuk. A kísérleti anyagokat orálisan metil-cellulózban 1%-ban eldörzsölve, adtuk be az állatoknak (0,2 ml/10 g állati testsúly). 2 órával ezután az állatok máját kivettük. A glutation meghatározását Ellman módszerével [Arch. Biochem. Biophys. 82, 70 (1959)] végeztük. Eredmények A fenti vizsgálatok eredményeit az 1-4. táblázatok szemléltetik. Az A anyag a paracetamolét felülmúló fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatást mutat kisebb toxicitással. A B és 0 anyagok az A anyagéhoz hasonló erős fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek. A különbség az, hogy az A anyagot a máj jobban elviseli, mint a B és C anyagokat. A glutaliontartalék kimerülése a májbun megfelelő indikátor a máj mérgezódésének prognosztikus megítéléséhez. A paracetamol példája mutatja, hogy az egér májéban a glutationtartalék több mint 50%-os csökkenése egyúttal a májsejtek csökkenésének a kezdetét is jelenti, [Mitchell és munkatársai: J. Pharmacol, exp. Therap. 187, 211 (1973)]. Míg a B és C anyagok 1000 mg/kg egyszeri orális dózisban a májse jt-glutationt több mint 50%-kal csökkentik, addig az A anyag befolyása a májsejt-glutationra azonos kísérleti körülmények között lényegesen gyengébb és a kritikus turtomány alatt murád. 1. Táblázat Hatás patkányoknál gyulladás okozta fájdalom ellen, Randall és Selitto kísérleti eljárása szerint, az orális beadás után 90 perccel Anyag n xi na* EDso mg/kg A 3 10 24.1 (20.3- 29.9) B 3 10 23.0 (21.8- 24.2) C 3 10 49.7 (46.6- 53.1) D 3 20 215 (202-230) n*i a beadotL dózisok száma n*a a dózisokhoz alkalmazott állatok száma 2. Táblázat Hatás patkányoknál élesztő orális beadásával előidézett láz ellen Anyag n*i n*2 ED-i.o °C A 3 h 31.2 (25.1- 36.5) B 3 12 29.6 (25.0- 34.0) C 4 10 18.1 (11.3- 23.7) D 3 10 123 (80.4-155) *1. az 1. Táblázatnál 3. Táblázat Akut toxicités patkányoknál orális beadásnál (14 napos utómegfigyelcssel) Anyag n* í n*2 LDso mg/kg A 3 10 > 4000“ B 3 10-20 7580 (6534-8792) C 4 10 2920 (2517-3387) D 3 10 3959 (3299-4751) * 1. az 1. Táblázatnál “ ennél pusztult a el dózisnál 10 állatból egy sem 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
