190659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo [3,2,1-hi] indol-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 190659 10 (I) általános képlet Vegyület Rí Rí R SÓ Olvadáspont (®C) 9 7-F H H funiurát 137-141 10 7-F H CHj dumarát 147-150 11 7-F H nCilb fuma rá t 200-203 12 7-CHj H H fumarát 168-172 13 7-CHi H nCiHi fumarét 178-180 14 6-CHi 8-CHi H fumarát 217-219 15 6-CHi 8-CHi CHi fumarát 207-210 16 6-CHi 8-CHj nCjHj fumarát 180-185 A találmány szerinti vegyűleteken farmakológiái vizsgálatokat végeztünk, melyek alapján e vegyületek alfai-antagonistákként fontosak. Ezért e vegyületeket az alfaa-receptorok antagonistáinak hatásosságát és szelektivitását kimutató in vitro próbákban vizsgáltuk. À jól ismert alfai-agonista klonidin-gát- 25 ló hatásaival szembeni pAi értéket {mely az antagonists hatásosságát jellemzi) 0,1 Hz frekvenciánál stimulált patkány-ondóvezetéken határoztuk meg. 30 nM prazozin és 1 pM kokain jelenlétében, G.M. Drew leirása szerint 30 [Europ, J. Pharmacol. 42, 123-130 (1977)]. A találmány szerinti vegyületek pAi-értéke 7-9,5. A találmány szerinti vegyületek hatásos alfai-antagonisták, melyek (egyedül, vagy az 35 idegsejtkaptáció mechanizmusait gátló termékekkel együtt) depresszió kezelésére, továbbá alacsony vérnyomás kezelésére, bénulás-okozta, műtét-utáni bélelzáródás kezelésére, asztma és kóros elhízás kezelésére használ- 40 hatók. A gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában, például kapszulák, pasztillák, szemcsék, kocsonyaszerű pirulák vagy folyékony olda- 45 tok, szirupok vagy iható szuszpenziók alakjában állíthatók elő, és megfelelő segédanyagokat tartalmazhatnak. A napi dózia 0,1-10 mg/kg (per oa). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás racemát vagy optikailag aktív alakú, (I) általános képletű pirrolo[3,2,l-hi]- 55 indol-azármazékok éa aavaddlcióa aóik előállítására, ahol R hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 azénatomos alkilcaoportot és 69 Rí és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcaoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű észtert - ahol R' alkilcsoportot je- 65 lent és Rí és Rí jelentése a fenti - hidrogón-klorid segítségével, ón jelenlétében, 20 környezeti hőmérsékleten hidrogénezünk, majd a) egy kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rí és R' jelentése a fenti - etilén-diaminnal reagáltatunk trimetil-aluminium jelenlétében, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R hidrogénatomot jelent; vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol Ri, Rí éa R’ jelentése a fenti - egy RX általános képletű alkil-halogeniddel - ahol R jelentése a fenti és X halogénatomot jelent - reagállatva alkilezünk, majd egy kapott (IV) altalános képletű vegyületet - ahol R, Rí, Rí és R’ jelentése a fenti - etilén-diaminnal reagáltatunk trimetil-aluminium jelenlétében, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R alkilcsoportot jelent, majd kívánt esetben egy a vagy b eljárással kapott bázist savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége 1984.12.11) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R metil-, etil-, n-propil- vagy n-butilcsoportot jelent és 50 Rí és Rí az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű észtert - ahol Rí és Rí jelentése a fenti és R’ az 1. igénypontban megadott - hidrogén-klorid segítségével, ón jelenlétében, környezeti hőmérsékleten hidrogénezünk, majd egy kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rí és R' jelentése a fenti - egy RX általános képletű alkil-halogeniddel - ahol R metil-, etil-, n-propil- vagy n-butilcsoporlot és X halogénatomot jelent - alkilezünk, majd egy kapott (IV) általános 6
