190658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indol-karbonsavak előállítására
5 190658 6 Különösen előnyös az alábbi eljárás: A megfelelő amino3avat egy bázissal lehaaítható csoporttal, például metil-szulfonil-etoxi-karbonil-csoporttal, [MSC; Teaser, Balvert-Geers: Int. J. Pept. Protein Rés, 7, 295 (1975)] nitrogénatomján acilezzük. A karbonsavat semleges vagy enyhén bázikus pH-tartományban tero-butanollal szerves oldószerben, például piridinben propil-foszfonsav-anhidrid jelenlétében a megfelelő terc-butil-észlerré alakítjuk. Az MSC-védőcsoportot erősen lúgos közegben lúggal vizes oldószerben lehasítva kapjuk az (I) általános képlotű terc-butil-észtert (Wzterc-butilcsoport). Az (I) általános képletű vegyületek előállítására fent ismertetett reakció során a köztitermékek megtartják konfigurációjukat a 3a és 7a helyzetű hídfő-szénatomokon. A fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek keverék formájában nyerhetők, melyek például kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválaszthatok. Az (I) általános képletű vegyületek racemátok formájában nyerhetők. Előállíthatok azonban a tiszta enantiomerek is, amikor is a racemátokat a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal végzett sóképzéssel az optikai antipódokra szétválasztjuk. Az eljárással azonban a tiszta enantiomerek közvetlenül is előéllíthatók. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók intenzív vérnyomáscsökkentő hatású biciklikus aminosav-származékok szintéziséhez. A következő példák közelebbről megvilágítják a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy a találmány ezekre korlátozódna. A példákban megadott ‘H-NMR adatokat CDCb-ban mértük és (ppm) értékekben adtuk meg. 1. példa Cisz-2,3,3a,4,5,7a-Hexahídro[lH]indol-2- -R,S-endo-karbonsav a) N-Benzoil-N-(butadién-l,3-il)-R,S-al-lil-glicin-etilészter 28,6 g R,S-allil-glicin-etilészlert feloldunk 140 ml toluolban és 14,0 g krotonaldehidet adunk hozzá. 30 g vízmentes magnézium-szulfát hozzáadása után 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a magnézium-szulfátot leszűrjük és a toluolt vákuumban leszívatjuk. A maradék 44,4 g olaj. 750 ml metilén-kloridot lehűtünk -70 °C hőmérsékletre, és 44,4 g trietil-amint és 28,1 g benzoil-kloridot adunk hozzá. Ehhez hozzáadjuk a 44,4 g fenti Sohiff-bázist. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -75 °C hőmérsékleten keverjük, mujd hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni. Az oldószert szobahőmérsékleten rotációs vákuum desztillálóban leszívatjuk. A maradékot toluolban felveszszük, vízzel mossuk, szárítjuk és a toluolt ismét leszívntjuk rotációs vákuum desztillálóban. A maradékot Kiesel-gélen (500 ml) szűrjük egy rövid oszlopon. Az eluálószor tnelilén-klorid. A metilén-klorid lepárlása után 49 g N-benzoil-N-(butudién-l,3—il)—R,S—nllil — -glicin-etilésztert kapunk. ‘H-NMR adatok: 1,1-1,4 (t, 311), 2,7-3,1 (in 211), 4,0-4,5 <m, 311), 4,8-6,8 (in, 8H), 7,3-7,6 (ú 511) b) N-Benzoil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1 II]indol-2-R,S-endo-karbonsav-etilészter 49 g N-Benzoil-N-(butadién-l ,3-il)-R,S- allil-glicin-etilésztert 1000 ml xilolbun oldunk és 0,1 g terc-butil-katecholt és 5 csepp bisz-trimetil-szilil-acetamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán keresztül nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, miközben 3 óra után további 0,1 g terc-butil-kutecholt és 5 csepp bisz-trimetil-szilil-acetamidot adunk hozzá. Ezután a xilolt rotációs vákuumdesztillálóban leszivatjuk, miközben 43 g olajos maradékot kapunk. 70 g olajat Kiesel-gélen toluol/etilaeelál 4:1 elegygyel kromatografálunk. 53 g N-benzoil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lHlindol-2-R,S~endo-karbonsav-etilésztert (Rf:0,18) kapunk olaj formájában és 7,5 g N-benzoil-cisz-2,3,3a,4,- 5,7a-hexahidro[ lH]indol-2-R,S-exo-karbonsav-etilésztert (Rf:0,26, olvadáspont: 96-98 °C). Mindkét vegyület racemát formájában r yerhető. c) cisz-2,3,3a,4,5,7a-Hexahidro[lH]indol-2-R,S-endo-karbonsav 1,5 g N-benzoil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexa- 1 idro[ 1 Iliin dol-2-endo-R,S-karbonsav-etilésztert 10 ml etanolban oldunk. Ehhez 0,35 g kálium-hidroxid 5 ml vizes oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, vízzel hígítjuk és etil- Ecetáttal extraháljuk. Szárítás és rotációs vákuumdesztillálóban végzett bepárlás után C,9 g N-benzoil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ lH]indol-2-endo-karbonsavat kapunk, olvadáspont: 153-154 °C. 13,4 g N-benzoil-karbonsavat 200 ml 2 N sósav és 67 ml etanol keverékében oldunk és az oldatot 22 órán keresztül 110 °C fürdóhömérsékleten nitrogén atmoszférában melegítjük. Az alkoholt vákuumban leszívatjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Ezután a pH-t koncentrált nátrium-hidroxiddal 7,0 értékre állítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid/metanol elegyben felvesszük, a sót kinzürjűk, az oldatot bepároljuk és a maradékot etanol/éter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 7,0 g, olvadáspont: 220 °C (bomlik). 2. példa cisz-2,3,3a,4,5,7a-HexahidroriH]indol-2--R,S-endo-karbonsav-terc-butilészter 3,35 g cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[linindol-2-R,S-endo-karbonsavat 50 ml dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
