190651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabicikloheptán-gyűrűt tartalmazó amino-prosztaglandin analógok előállítására
9 190651 10 közel szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és HP-20 oszlopon kromatografáljuk víz/acetonitril gradienssel eluálva, így vékonyréteg-kromatográfiásán (szilikagél; 25% metanolt tartalmazó diklór-metán + nyomnyi ammónium-hidroxid; vanillin; Rf = 0,18) tisztának tűnő anyagot kapunk. Ezeket a frakciókat vákuumban közel szárazra pároljuk, vízben oldjuk, és liofilizáljuk, így 201 mg fehér, vattaszerű amorf terméket kapunk. Az elemanalízis eredménye a CmH350«N x 0,67 HiO összegképletre: számított: C% 65,70; H% 10,02; N% 3,83; mért: CX 65,70; H% 9,72; N% 3,87; 3. példa [lő,2cc,(5Z),3ő,4/} ]-7-{3-[(/2-Hidroxi-hexil/-amino)-metil]-7 -oxabiciklo(2.2.1 )hept-2- -il)-5-heptén8av-metil-észter. A. [ lő ,2cc(5Z),3ő ,4ő l-7-[3-Formil-7-oxabiciklo(2.2.1)-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter. 14,6 ml piridin 500 ml diklór-metánnal készített oldatához élénk keverés közben apránként hozzáadunk 9,06 g króm-trioxidot. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, utána 30 g Celit-tel kezeljük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 4,05 g <15,1 mmól) [lő,2oc(5Z),-3ő ,4ől-7-r3-(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter (amelyet a 4 143 054 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint állítunk elő) 25 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd Celit-en át szűrjük. A szűrletet 2 x 300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2 x 300 ml lOX-os sósavoldattal és ismét 1 x 300 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és Baker szilikagél ágyon át szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet vákuumban szárazra párolva 3,79 g <92%) halványsárga olajat kapunk. B. [lő ,2oc(5Z),3ő,4ő l-7-[3-[(/2-Hidroxi-hexil/~ -amino)-metill-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il}-5- -hepténsav-metil-észter. 1,11 g (4,17 mmól) A. pont címe szerinti aldehid és 0,53 g (4,53 mmól) 1. példa F. pontja szerinti amino-alkohol 50 ml metanollal készült oldatához argonatmoszférában 0,263 g (4,17 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyhez jeges fürdőben való lehűtés után cseppenként 7 ml ecetsavat adunk. A hűtőfürdót eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Az elegyet 1 n sósavoldattal pH 1-ig savanyítjuk, és további 1 óra hosszáig keverjük. Kevés vizet adunk hozzá, és szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A terméket 4 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített exlraktumot 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziuin-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 1,8 g viszkózus olajat kapunk, amely pozitív bőr láng-tesztet ad. Ezt az oldatot metanolban oldjuk, 7 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük, és vákkuumban szárazra pároljuk. A metanol hozzáadását és a vákuumban való bepárlást hatszor megismételjük, így 1,39 g olajat kapunk, amely negatív bór-tesztet mutat. Az olajat 100 g SiliCAR CC-7- -en kromatografáljuk 2-5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 0,849 g olajat metanolban oldjuk, 7 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A metanol hozzáadását és a vákuumban való bepárlást hatszor megismételjük, így 1,39 g olajat kapunk, amely negatív bór-tesztet mulat. Az olajat 100 g SiliCAR CC-7-en kromatografáljuk 2-5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva, így 0,849 g (55%) B. pont címe szerinti metil-észter kapunk olajként. A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; 10% metanolt tartalmazó diklór-metán + nyomnyi ammónium-hidroxid; vanillin; Rí = 0,29. 4. példa [lő,2cc(5Z),3ő,4ől-7-{3-[(/2-Hidroxi-hexil/-amino)-metill-7-oxabiciklo(2.2.1 )hept-2-il)-5- -hepténsav. 304 mg (0,82 mmól) 3. példa szerint előállított metil-észtert argongáz-atmoszférában 25 ml tetrahidrofurán és 6 ml víz elegyében oldva 8,2 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal hidrolizálunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszáig keverjük, utána hozzáadunk 8,2 ml 1 n sósavoldatot (pH körülbelül 6), és az elegyet vákkumban csaknem szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és HP-20 oszlopon víz/acetonitril gradienssel eluálva kromatografáljuk, így vékonyréteg-kromatográfiásan tisztának tűnő anyagot kapunk, amelyet vákuumban csaknem szárazra párolunk, vízben oldunk, és liofilizélva a cím szerinti terméket kapjuk fehér pelyhes amorf anyagként. 5. példa [lő ,2<c(5Z),3oc,4ő 1—7—{[ (2-Hidroxi-heptil)-amino]-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il)-5-hepténsav. A. ria,2oc(5Z),3cc,4ő l-7-r3-Karboxi-7-oxabiciklo(2.2.1 )hept-2-ill-5-hepténsav-metil-észter. 5,0 g (18,66 mmól) [1ő,2oc(5Z),3cc,4ő]-7-[3- -(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo(2.2.1 )hept-2-il1- -5-hepténsav-metil-észter 500 ml acetonnal készített oldatát jeges fürdőben lehűtjük. Az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 11,4 ml 2,67 mólos Jones-reagens olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
