190651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabicikloheptán-gyűrűt tartalmazó amino-prosztaglandin analógok előállítására
11 190651 12 tot (piridines króm-trioxid). Ebben a méretben az adagolás 18 percet igényel, és a reakcióelegy hőmérsékletét 0-5 "C-on tartjuk. A reakcióelegyet utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 1 óra hosszáig keverjük, A fölös oxidálószer elbontására 2 ml izopropanolt adunk az oldatához. Utána 20 g nátrium-acetátot és vízmentes magnézium-szulfátot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 5 cm (2") rétegvastagságú Celit-ágyon át szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva kétfázisú maradékhoz jutunk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepárolva 5,42 g nyers A. pont címe szerinti vegyületet kapunk olajként. A tisztítást 80 g Florisil-en történő kromatografálással végezzük, eluálószerként dietil-étert használva. így 3,78 g (72%) A. pont címe szerinti vegyületet kapunk, amely hűtőszekrényben állva megszilárdul. A fenti oszlop etil-acetáttal való további eluálásakor még 0,68 g (12%) A. pont címe szerinti vegyülethez jutunk. A vékonyréteg-kromatogram adatai: szilikagél; dietil-éter; jód; Rí = 0,30. B. ri£,2<r(5Z),3oc,4a ]-7-f3-Amino-7-oxabíciklo(2.2.1)hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter. 5,31 g (18,79 mmól) A. pont címe szerinti cisz-karbonsav 25 ml vízmentes benzollal készült oldatához, amely 8 csepp vízben dimetil-formamidot tartalmaz, 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 5,38 ml (61,6 mmól) oxalil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, és utána vékkumban bepároljuk, így narancsszínű maradékot kapunk. A maradékot 200 ml vízmentes toluolban oldjuk, és a kapott oldatot 90 °C-ra melegítjük. Ehhez az oldathoz 25 perc alatt hozzáadunk 3,6 ml (27,12 ml) frissen desztillált (trimetil-szilil)-azidot. A reakcióelegyet 90 °C-on 3 óra hosszáig keverjük. Utána lehűtjük, és vákuumban bepárolva narancsszínű olajat kapunk. Ezt a maradékot 125 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és utána keverés közben hozzáadjuk 140 ml 1 n vizes sósavoldat és 1200 ml tetrahídrofurán elegyéhez. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük, és utána 300 ml térfogatra bepároljuk. A bepárolt oldatot 350 ml desztillált vízzel hígítjuk, és 2 x 200 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes réteget szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és utána szilárd nátrium-kloriddal telítjük. A vizes réteget 4 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,9 g (40%) B. pont szerinti vegyületet kapunk olajként. A vékonyréteg-kromatogram adatai: szilikagél; 10% metanolt tartalmazó diklór-metán; jód; Rt s 0,1. C. f lâ,2oc(5Z),3cc,4û ]-7-(3-((2-Acetoxi-heptil)~ amino]-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-ill-5-hepténsav-metil-észter. 402 ing (2,33 mmól) 2(S)-acetoxi-heptanal í56% ee; előállítás Just módszere szeririt.'Tetrahedron Lett. 21,3667 (1980) és 200 mg (0,79 mmól) B. pont címe szerinti amin 5 ml metanollal készített oldatához argonatmoszférában 25 °C-on körülbelül 615 mg aprított aktivált 3 x 10~7 mm (3A) pórusméretű molekulaszilát adunk. Az elegyet 25 °C-on 48 óra hosszáig keverjük, lehűtjük 0 °C-ra, és utána fölös mennyiségű (156 mg) nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 33 percig keverjük, 2 ml acetonnal leállítjuk a reakciót, az elegyet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 2 x 30 ml vízzel és 30 ml nátrium-klorid oldattal alaposan mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az anyagot 44,2 g szilikagél 60-on kromatografálva tisztítjuk, először 240 ml 1%-os metanolos diklór-metánnal eluáljuk, majd ezt kővetően 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így 192 mg (60%) cím szerinti metil-észtert kapunk. A vékonyréleg-kromatográfia adatai: szilikagél; 4% metanolt tartalmazó diklór-metán; jód; Rf = 0,50. D. f la,2tc(5Z),3oc,4a 1—7—( 3—[ (2-Hidroxi-heptil)-amino]-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il)-5-hepténsav. 192 mg (0,47 mmól) C. pont szerinti metil-észter 7,40 ml tetrahidrofuránnal és 1,80 ml vízzel készült oldatához argongáz alatt keverés közben 2,22 ml 1 n vizes líti— um-hidroxid oldatot adunk. Utána metanolt adunk hozzá, amíg kitisztul az elegy, és a kapott oldatot 25 °C-on 25 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet utána 1 óra hosszáig 50 °C-on, majd 4 óra hosszáig 75 “C-on melegítjük. A rakcióelegyet lehűtjük, 1 n vizes sósavoldattal pH 5-ig savanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük, és 3 x 20 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 172 mg nyers savat kapunk. A tisztítást 24 g szilikagél CC-7-en végezzük 10% metanolt tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva. így 50 mg (27%) N-acetilezett cím szerinti vegyületet és 63 mg (40%) cím szerinti termékei kapunk. A vékonyréteg-kromatogram adatai: szilikagél; 10% metanolt tartalmazó diklór-metán; jód; Rt = 0,15. [cc]d23 : +7,85. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek - a képletben A jelentése vinilén-csoport; n értéke 0 vagy 1; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporl, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
