190651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabicikloheptán-gyűrűt tartalmazó amino-prosztaglandin analógok előállítására
7 ' 190651 8 elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 60 ml jeges vízre öntjük. A terméket 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraklumokat egyesítjük, és 2 x 40 ml In sósavoldattal, 40 ml vízzel, 40 ml telített nátriura-hidrogén-karbonát oldattal és 40 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermenlesítve 2,56 g olajat kapunk. Ezt 120 g szilikagél 60-on kromatografáljuk dietil-éter/petroléter 1:2 és 1:1 eleggyel eluálva, így 1,48 g (56,7%) D. pont címe szerinti tozilátot kapunk. A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; dietil-éter:petroíéter (1:1); ultraibolya fény és vanillin; Rr = 0,40. Az oszlopról még 0,44 g ditozilátot (Rf = 0,53) és 0,35 g D. pont cime szerinti tozílátból és a szekunder tozilátból (Rf = 0,28) álló keveréket is kapunk. E. l-Azído-2-hidroxi-heptán, Az 1,48 g (5,44 mmól) D. pont címe szerinti tozilátot argongázatmoszférában 20 ml vízmentes dímetil-formamidban oldjuk. Hozzáadunk 1,6 g (25 mmól) nátriura-azidot, és az elegyet 80 ± 5 °C-on 1 óra hosszáig melegítjük. Lehűlés után az elegyet 50 ml vízbe öntjük, és 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítve 0,85 g azidot kapunk sárga olajként. A l3C magmégneses rezonanciaspektrum megfelel az E. pont címe szerinti vegyület szerkezetének, de kis mennyiségű dímetilformamid jelenlétét is kimutatja. A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél;dietil-éter:petroléter (1:1); foszfor-molíbdénsav; Rf = 0,63. Az anyagot tisztítás nélkül használjuk fel. F. l-Amido-2-hídroxi-heptán. A körülbelül 5,4 mmól E. pont címe szerinti azidot 100 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 400 mg 5%-os palládiumosszén katalizátort, és 3,3 bar (47 psi) nyomáson 2,5 óra hosszáig hidrogénezzük. A katalizátort Celit-en átszűrve eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, így 0,53 g P. pont címe szerinti amino-alkohoí marad vissza. (83% kitermelés a tizilátra számolva). A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; 10% metanolt tartalmazó diklór-metán; foszfot—molibdénsav; Rf z 0,04. G. [l3,2cc(5Z),3oc,4ő]-7-f3-Formil~7~oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il]-5-hepténaav-raetü-észter. 14,3 ml (177 mól) piridin 500 ml diklór-metánnal készített oldatához élénk keverés közben apránként 8,9 g (8,9 mmól) króm-trioxidot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 30 g Celit-tel kezeljük, és utána 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 4 g (14,96 mmól) fló,2ar(5Z),3oc,4jl-7-{3-(hidroxi-metil]-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il!-5~hepténsav-metil-észter (amelyet a 4 143 054 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint állítunk elő) 20 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reukcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd Celil-en át szűrjük. A szürletet 2 x 250 ml 5%-os nátrium-hídrogén-karbonnt oldatta), 2 x 100 ml 10%-os sósavoldattal és ismét 2 x 250 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A barnás maradékot dietil-éterben oldjuk, és átengedjük egy Baker szilikagél rétegen, majd sok dietil-éterrel eluáljuk, és az éteres oldatot vákuumban szárazra pároljuk. így 3,86 g színtelen olajat kapunk. H. flö ,2oc(5Z) ,3oc,4á l-7-(3-[ (/2-Hidroxi-hexil/-amino)-metill-7-oxabiciklo(2.2.1)hept-2-il)-5- -hepténsav-metíl-észter. 1,11 g (4,17 mmól) G. pont címe szerinti aldehid és 0,53 g (4,53 mmól) F. pont címe szerinti alkohol 50 ml metanollal készített oldatához argongáz-atmoszférában 0,263 g (4,17 mmól) nátrium-ciano-bórhidrídet adunk. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, és 7 ml ecetsavat adunk hozzá. A hűtófürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Utána az elegyet 1 n sósavoldattal pH 1-ig savanyítjuk, és további 1 óra hosszéig keverjük. Kevés vizel adunk hozzá, majd szilárd nátríum-hidrogén-karbonát hozzáadásával meglúgositjuk. A terméket 4 x 100 ml elil-acetállal extraháljuk, és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban oldószermentesítjük, így 1,8 g viszkózus olajat kapunk, amely pozitív bór lángtesztet ad. Az olajat metanolban oldjuk, 7 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Metanolt adunk hozzá, és vákuumban hatszor bepároljuk, így I, 39 g olajat kapunk, amely negatív bór tesztet ad. Ezt 100 g SiliCAR CC-7-en kromatografáljuk 2-5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal, így 0,849 g (55%) H. pont címe szerinti metil-észtert kapunk olajként. A vékonyréteg-kromatográfia adatai: szilikagél; 10% metanolt tartalmazó diklór-metán + nyomnyi ammóniunt-hidroxid; vanillin; Rf = 0,29. 2. példa f Iá ,2oc(5Z),3cc,4$ 1—7 — ( 3—f (/2-Hídroxi-hexü/-amino)-metill-7-oxabiciklo(2.2.1 )hept-2-il)-5- -hepténsav. 304 mg (0,82 mmól) 1. példa szerint előállított metil-észtert hidrolizálunk argonatmoszférában 25 inl tetrahidrofurán és 6 mt víz elegyében oldva és 8,2 ml 1 n litium-hidroxid oldat hozzáadásával. Az elegyhez szobahőmérsékleten 6 óra hosszáig tartó keverés után 8,2 ml 1 n sósavoldatot adunk körülbelül pH 6-ig, és az elegyet vákkumban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
