190648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített 2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepin-származékok előállítására
Il 190648 12 esetben a szakemberek által például az amerikai egyesült államokbeli 4 052 505 számú szabadalmi bejelentésből ismert polimer, szembe helyezhető rendszerekkel érhető el. A szem kezelésére alkalmas oldatok sterilek, és adott esetben az (I) általános képletű hatóanyag mellett antimikrobiális szereket is tartalmaznak, amelyek például kvaterner ammóniumsó-tipusú csiraölöszerek - így benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid vagy cetil-piridinium-klorid - lehetnek. Ezeken kívül használhatunk klór-butanolt vagy fenil-higany-hitrátot is a fenti célra. Kívánt esetben antioxidánsként nátrium-szulfitot, nátrium-aszkorbátot vagy egyéb szokásosan használható antioxidánst - plédául oxim-szulfátot - adhatunk az oldathoz. Az (I) általános képletű benzazepin hatóanyagot előnyösen szemkezelésre alkalmas dózisegység formájában alkalmazzuk, amelyet úgy készítünk, hogy a megfelelő mennyiségű hatóanyagot a fenti elfogadható hordozóanyagokkal összekeverjük. A szem kezelésére alkalmas dózisformát előnyösen napi 2-4 alkalommal alkalmazzuk. Szemcseppből például naponta 2-4 alkalommal 1-5 cseppet adunk. Ha az (I) általános képletű hatóanyagokat a fentebb ismertetett módokon alkalmazzuk, «Tî-anlagonizmust, vérnyomáscsökkentő hatást és intraokuláris nyomást csökkentő hatást érhetünk el. A találmányt részleteiben az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 1.példa 125 g (0,73 mól) o-klór-fenil-ecetsav, 155 g (1,3 mól) tionil-klorid, 2-3 csepp dimetil-formamid és 1500 ml toluol elegy ót szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A toluolt csökkentett nyomáson elpárologtatva olajos maradékot kapunk, amelyet 200 mi metilén-kloridban oldunk. A fenli oldatot 165 g (2,2 mól) N-metil-amino-etanol 1000 ml metilón-kloriddal készült oldatához csepegtetjük. A becsepegtetés befejeztével az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A szerves oldatot vízzel, híg hidrogén-klorid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. Kristályos szilárd anyag formájában 2-klór-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-fenilacetamidot kapunk, olvadáspontja 77 «C. 400 ml tetrahidrofurános 1 mól/1 koncentrációjú boránoldathoz visszafolyatós hűtő alatti forralás közben 43 g fenti amid 350 ml telrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük olynn ütemben, hogy az oldat enyhe forrásban maradjon. A becsepegtetés befejeztével az oldatot visszafolyatós hűtő alatt további 2 órán keresztül forraljuk, jégfürdőn lehűtjük és a borán feleslegét híg hidrogén-klorid-oldat óvatos hozzáadásával elbontjuk. Az. oldószer többségét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot gőzfürdőn egy órán át melegítjük. Az anyagot 300 ml vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist 40%-os nátrium-hidroxiddal ineglúgositjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített lúgos extraktumokat vízzel és telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk. Bepárlás után 2-{[2-(2-klór-fenil)-etil]-melil-amino}-e tanolt kapunk. 36 g (0,173 mól) foszfor-pentaklorid 300 ml metilén-kloriddal készült oldatához 37 g (0,173 mól) 2-f[2-(2-klór-fenil)-etil]-metil-amino}-etanolt csepegtetünk J50 ml metilén-kloridban oldva. A csepeg te lés befejeztével az elegyet egy éjszakán él visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, szárazra pároljuk és híg hidrogén-klorid-oldal és éter között megosztjuk. A vizes fázist 10%-os nétrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez telített éteres hidrogén-kloridot adunk, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 2/klór-N-(2-klór-elil)-N-metil-fenil-etil-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 110 °C. 41,5 g (0,155 mól) fenti klór-elilamin-hidrogén-klorid és 6,26 g (0,117 mól) ammónium-klorid elegyéhez 41 g vízmentes alumínium-kloridot adunk. Az exoterm reakció következtében megolvadt, homogén reakcióelegyet 175 °C-os olajfürdőre helyezzük, és fél órán át keverjük. Az ömledékhez újabb 20 g alumíniura-kloridot adunk és további 30 percen keresztül melegítjük. Végül 41 g alumíníum-kloridot adunk a reakcióelegyhez és 20 órán keresztül melegítjük. Az elegyet ezután 140 °C-ra hűtjük, 300 ml tömény hidrogén-kloridot tartalmazó 3 1 jeges vízbe öntjük és 15 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 60 g nátrium-kálium-tartarátot és a teljes oldódásig keverjük. 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kétszer extraháljuk éterrel, az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson fele térfogatra töményítjük. Az oldathoz telített éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot metanol-elil-acelát elegyből átkristályosítjuk. 6-klór-3-metil-2,3,4,5-telrahidro-lH-3-benzazepint kapunk, olvadáspontja 268-270 °C. 2. példa 1,2 g 6-klór-3-melil~2,3,4,5-letrahidro-lH-3-benzazepin 30 ml toluollal készült oldatához 50 °C-on keverés közben 0,7 g ciano-bromidot adunk cseppenként, 25 ml tokióiban oldva. Az oldatot a becsepegtetés befejeztével 50 °C-on egy órán keresztül melegítjük, keverés közben. A reakció folyamán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
