190648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített 2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepin-származékok előállítására
y 1 '3ÜÜ48 10 szűk, és a szonda hegyét lassan a szaruhártyára helyezzük, azon a ponton, ahol a szaruhártya görbülete a legnagyobb, vagyis az optikai tengelyen. Alcon Applanation Pneumatograph segítségével mindkét szemben meghatározzuk az intraokuláris nyomást, míg állandó értéket kapunk. Minden vizsgálatot kilenc nyúlon végzünk, dózisonként három állattal. A kezdeti, t = 0 intraokuláris nyomást minden esetben mindkét szemben meghatározzuk. A kezdeti nyomásérték leolvasása után a vizsgálandó vegyületeket 0,01-10% hatóanyagtartalmú oldat formájában cseppentünk a szembe, és a nyomásérlékeket 0,5,1,2,3,4 és 6 órával a becseppentés után olvassuk le. Az intraokuláris nyomást a pneumatográf diagrampapírján regisztrált értékekből számítjuk ki. Minden időpontban kiszámítjuk az átlagos intraokuláris nyomást. A találmány szerinti előnyös vegyület, a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-3-benzazepin a becseppentés után egy óráláris nyomást csökkentő hatás vizsgálatánál kitűnik, ez a helyettesítés kritikus a kívánt biológiai hatás szempontjából. Nem várt módon azt is felfedeztük, hogy ha az előnyös vegyületet, a 6-klór-2,3,4,5- -tetrahidro-3-metil-lH-3-benzazepint belsőleg - tehát nem helyileg - alkalmazzuk, és a fenti módszer szerint elvégezzük az intraokuláris nyomás mérését, a vegyülel csökkenti az intraokuláris nyomást anélkül, hogy a szervezet vérnyomását jelentősen befolyásolná. Ha például a vegyületet éber, normális vérnyomású nyúl fülvénájába adjuk infúzió formájában, 0,5 mg/kg dózisban, a vegyület egy óra elteltével 4-5 minílg-rel csökkenti az intraokuláris nyomást. Az oc2-antagonista hatás elérésére és a vérnyomás csökkentésére szánt gyógyászati készítmények (I) általános képletű benzazepin-származékot tartalmaznak hatóanyagként, gyógyászatilag elfogadható hordozóval elkeverve. A hatóanyagot az oca-anlagonizmus és a vérnyomáscsökkentő hatás kiváltásához szükséges mennyiségben tartalmazza a készítmény. A fenti célra szánt készítmények célszerűen 25-500 mg, előnyösen 50-250 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként. Gyógyászatilag elfogadható hordozóként szilárd vagy cseppfolyós hordozókat használhatunk. A szilárd hordozó többek között laktóz, magnézium-sztearát, magnezit, szacharóz, talkum, sztearinsav, zselatin, agar, pektiri vagy gumiarábikum lehet. A szilárd hordozó mennyisége tág határok közúti - előnyösen 25 mg és 1 g között - változhat. Cseppfolyós hordozóként például szirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajai, propilénglikolt, polietilénglikolt {molekulasúlya 200-400) vagy vizet használhatunk. A hordozó- vagy hígitóanyag valamely ismert, késleltetett felszívódást biztosító anyagot - például gliceril-monoszlearátot vagy gliceril-disztearátot, tisztén vagy viasszal együtL - is tartalmazhat. A gyógyászati készítmények különböző formálással készíthetjük ki, többek között tabletta, kapszula, por, pasztilla, szögletes tabletta, szirup, emulzió, steril injekcióoldat vagy folyékony szuszpenzió vagy oldat formájában. A gyógyszerkészítményeket hagyományos módón állítjuk elő, például az alkotórészek keverésével, granulálásával, aajtolásával vagy oldásával, a kívánt készítménynek megfelelően. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen hagyományos dóziBegység formájában alkalmazzuk, amelyeket úgy nyerünk, hogy a megfelelő mennyiségű hatóanyagot a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozókkal elkeverjük. Az (I) általános képletű ualúanyagok napi dózisa előnyösen 100-1000 mg, még előnyösebben 200-500 mg. A napi dózist előnyösen 2-4 egyenlő részre osztva adjuk. Az intraokuláris nyomás csökkentését célzó gyógyászati készítmények valamely gyógyászati hordozóanyagból - előnyösen a Bzemkezelésre alkalmas készítményekben szokásosan használt hordozóból - és hatóanyagként (I) általános képletű benzazepinszármazékokból állnak. A hatóanyagot olyan menynyiségben tartalmazzák ezek a készítmények, amellyel az intraokuláris nyomás csökkenése elérhető. A fenti készítmények előnyösen 0,01-5% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, még előnyösebben hatóanyagtartalmuk 0,03-3,0% lehet. A szem kezelésére alkalmas készítmények hordozóanyaga szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú lehet. Cseppfolyós hordozóként többek között a standard 1,9%-os izotóniás bórsavoldatot, 0,9%-os nátrium-kloridoldatot vagy nátrium-borát-oldatot említhetjük. Ezenkívül hagyományos foszfát-pufferoldatokat, például a pH 6,8 Sörensen-féle foszfát-pufferoldalot is használhatunk cseppfolyós hordozóként. A szilárd hordozók közül a szokásos balzsam-alapanyagokat, például a vazelint említhetjük. A találmány szerinti fenti gyógyszerkészítményekkel általában helyileg kezeljük a szemel, dózisegység formában, például szemkezelésre alkalmas oldatok, balzsamok, krémek, gélek vagy diszperziók formájában. A vegyület szabályzott felszabadulása kívánt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
