190648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített 2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepin-származékok előállítására
5 190648 6 alkoholt a megfelelő halogeniddé - például kloriddá vagy broraiddá - alakítjuk, majd Friedel-Crafts reakcióval ciklizáljuk. A gyűrűzárást Lewis-sav - például alumínium-klorid, alumínium-broinid, titán-klorid vagy antimon-klorid - jelenlétében hajtjuk végre. A gyűrüzárást előnyösen alumínium-klorid és ammónium-klorid ömledékében végezzük, magas hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R helyén hidrogénatomot tartalmazó benzazepint alkilező vagy acilezőszerrel kezelve a hidrogénatomot a kívánt R csoportra cseréljük. Alkilező- vagy acilezószerként RY vagy RCOY általános képletű vegyületeket használunk, a képletekben R jelentése azonos az (I) általános képletre megadott jelentéssel és Y jelentése halogénatora, előnyösen klór- vagy brómatom. Aldehideket vagy ketonokat is használhatunk reagensként. Ebben az esetben a reakciót redukció követi. A redukciót katalitikusán - például hidrogénnel platina katalizátor jelenlétében - vagy kémiailag - például nátriura-bór-hidriddel vagy nátriumciano-bór-hidriddel - végezhetjük. Ha a helyettesítést RCOY általános képletű reagenssel végezzük, a karbonilcsoporlot a következő lépésben redukáljuk, például litium-alumínium-hid riddel. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat - amelyek az (I) általános képletű szabad bázisokkal egyenértékű hatásúak - szervetlen vagy szerves savakkal állítjuk elő az ismert módon a megfelelő bázisokból. Szerves vagy szervetlen savként például maleinsavat, fumársavat, benzoesavat, aszkorbinsavat, pamoesavat, borostyánkősavat, bisz-metilén-szalicilsavat, metánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, ecetsavat, oxálsavat, propionsavat, borkősavat, szalicilsavat, citromsavat, glukonsavat, aszparaginsavat, sztearinsavat, palmitinsavat, itakonsavat, glikolsavat, p-amino-benzoesavat, glutaminsavat, benzolszulfonsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, ciklohexil-szulf amid savat, foszforsavat, vagy salétromsavat használhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek in vitro biológiai hatását az izolált, perfundált tengerimalac bal pitvarban mért, receptorhoz előzetesen kötött cc]-antagonista hatással szemléltetjük. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy a penlobarbitállal altatott hím tengerimalac szivét kimetsszük. A bal pitvart eltávolítjuk, megszabadítjuk az idegen szövetektől és 2 ml-es perfúziós kamrához csatlakoztatjuk. A szövetet 60 pulzus/perc ritmusra készítjük és a szimpatikus idegeket 6 percenként felületi ingerléssel izgatjuk. Az idegingerlésre adott választ az alapkontrakció és az ingerlés utáni legnagyobb kontrakció előidézéséhez szükséges kontrakciós erők közötti különbségként mérjük. Meghatározzuk a clonidine (ca-anogista) koncentráció-hatás görbéjét úgy, hogy minden egyes ingerlés után növeljük a clonidine koncentrációját a preparátumban. Ezután a szövetet a vizsgálandó oc2-antagonista vegyülettel perfundéljuk 30 percen keresztül, majd újra felvesszük a clonidine koncentráció-hatás görbéjét az antagonists jelenlétében. Az antagonists vegyületet receptor disBzociációs állandója (Kb) alatt azt az antagonists koncentrációt értjük, amely az agonista vegyület log koncentráció - hatás görbéjének 2 egységgel jobbra tolásához szükséges. A vegyületek («-receptor iránti szelektivitását az oci-adrenoceptor iránti kötődóképességhez viszonyítva úgy határozzuk meg, hogy a fenti módon kapott Kb értéket összehasonlítjuk az («-receptorral kapott Ks* értékkel. Az utóbbit nyúl fülartéria-darabban mérjük, norepinefrinnel indukált kontrakció antagonizálásával. Hieble és Pendleton [Arch. Pharmacol. 309, 217 (1979)] módszere szerint. A találmány szerinti előnyös vegyület, a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-3-benzazepin Kb értéke izolált, perfundált tengerimalac bal pitvarban meghatározva 13 nM. Ha a halogénatom szubsztituens a benzazepingyűrű 7-helyzetében található, az aktivitás nagy mértékben csökken. A 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metíl-lH-benzazepin Kb értéke például 150 nmól/1, azaz körülbelül tizede a 6-klórszármazék oci-antagonista hatásának. Ha a vegyület 6-helyzetben aminocsoportot vagy hasonló szubszlituenst tartalmaz, vagy a 6- és 7-helyzetű szénatomot ciklopentángyűrűbe építjük, a kapott vegyületek cca-antagonista hatásukat tekintve teljesen inaktívak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivo vérnyomáscsökkentő hatását az alábbiak szerint vizsgáljuk. 300-450 g súlyú hím patkányokat nátrium-brevitállal altatunk, majd a combvénába és -artériába kanülőket vezetünk. A kanülöket bőr alatt vezetjük, míg látható módon valamelyik oldalon a hátsó keresztcsont tájára kerülnek, és ott sebkapoccsal rögzítjük. Az állatokat kis ketrecbe helyezzük, majd megvárjuk, míg felébrednek. Az artériába vezetett kanült az állandó vérnyomás biztosítása és a szívműködés ellenőrzése céljából nyomásátalakítóhoz kötjük. A vizsgálandó vegyületeket vagy orálisan adjuk gyomorszondával, vagy intravénásán a combvénába vezetett kanülön keresztül, percenként 0,06 ml mennyiségben. A fenti tesztel mind normális vérnyomású, mind magus vérnyomású (hipertenzív) állatokon elvégezzük. A DOCA-só hipertenzív állatokat olyan Spargue-Dawley-fajta hím patkányokból nyerjük, amelynek egyik veséjét ellávolltoltuk. A körülbelül 6 hetes patkányokat éterrel enyhén altatjuk, majd a bal hátsó keresztcsont táján bőr alá 25 mg-os dezoxikortikoszteron-acetát tablettát ültetünk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
