190648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített 2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepin-származékok előállítására
3 190648 4 A találmány tárgya eljárás N-helyettesített 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinek és savaddieiós sóik, továbbá hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó, «-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az intraokuláris (szem belsejében mért) nyomás csökkentésével és széles körű kardiovaszkuláris (szív- és érrendszeri) hatással párosult oci-antagonista hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények többek között pangásos vagy vértolulá8os szívelégtelenségek, angina pectoris és trombózis kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek, fenti előnyős hatásuk következtében vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként is alkalmazhatók. Az intraokuláris nyomás csökkentésének jelentős szerepe van a glaukóma (zőldhályog) kezelésében, a fenti szembetegség jellemzője ugyanis éppen a megnővekedett intraokuláris nyomás. A negyven éven felüliek körében a leggyakoribb vakságot előidéző betegség a glaukóma. A nem kielégítő módon kezelt glaukóma előrehaladtával ugyanis az intraokuláris nyomás állandóan nő, ennek következtében a retina- és látóidegek súlyosan elfajulnak. Ha a glaukómát nem kezelik, a szem vörös lesz és fáj, a látás egyre romlik, és végül a beteg megvakul. A három leggyakrabban használt glaukóma elleni szer a pilocarpine, a timolol és az epinefrin. A pilocarpine pupillaszűrkületet és sugár izom-görcsöt okoz, amelynek homályos látás és rövidlátás a következménye. Az epinefrin kitágítja a pupillát és homályos látást idéz elő, továbbá vérbőséget, foltos ödémát okoz és allergiás reakciókat vált ki a szemben. Ezenkívül az epinefrin szembe cseppentés után a szervezetbe felszívódva szabálytalan szívműködést okoz. A timololnak kevesebb mellékhatása van a szemre, viszont az egész szervezetre nézve számos mellékhatását ismerik. Bradikardiát (alacsony szívfrekvencia), ájulást, a meghatározhatatlan eredetű szívelégtelenségek fokozódását és hörgőgőrcsöt egyaránt megfigyeltek már helyi timolol kezelés után. Az epinefrin további hátránya, hogy levegővel és fénnyel szemben instabil, és a gyógyászati készítményekben általában használt adalékanyagok közül számos anyaggal kémiai reakcióba lép. A fenti hátrányok kiküszöbölésére irányuló törekvések általában a test szöveteit irritáló vagy biológiailag inaktív készítményeket eredményeztek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények szemcseppként helyileg alkalmazva az intraokuláris nyomás csökkentése révén glaukóma kezelésére alkalmasak. Előnyük, hogy a pupillaméretet közvetlenül nem befolyásolják, normális vérnyomású alanyok szívritmusát és vérnyomását nem változtatják meg és minimális helyi vagy egész szervezetet érintő káros mellékhatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények tehát előre nem várt módon csökkentik az intraokuláris nyomást anélkül, hogy a fentebb ismertetett szerek káros, nem kívánatos mellékhatásaival rendelkeznének. A 4 210 749 és 4 233 217 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban számos olyan benzazepin-származékot ismertettek, amelyek analgetikus, antihieztamin és narkotikum-antagonizáló hatással rendelkeznek. A fenti irodalmi helyeken azonban nem utaltak kifejezetten sem az (I) általános képletül benzazepin-származékokra, sem azok «-antagonista hatására. Az (I) általános képletű benzazepin-származékok közül egy, a 6- -klór-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin mint köztitermék ismert ugyan a 4 265 890 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, a fenti szabadalmi leírásban azonban semmiféle hasznos biológiai hatását nem említették a vegyületnek. A 3 716 639 és 3 752 892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban megtalálható 7-klór- és 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1 rl-3-benzazepineknek étvágycsökkentő hatását ismerték fel. A fenti szabadalmi leírások egyikében sem tettek említést az (1) általános képletú benzazepin-származékok fentebb ismertetett biológiai hatásáról és gyógyszerkészítmény formájában való alkalmazhatóságáról. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagát az (I) általános képletú benzazepinek vagy azok gyógyászaLilag elfogadható savaddieiós sói képezik. Az (I) általános képletben R jelentése rövid szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport és X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közül különösen előnyös a hatóanyagként R helyén metilcsoport és X helyén klóratom helyettesítést hordozó (I) általános képletú benzazepint - vagyis 6- -klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-3-benzazepint - tartalmazó készítmény. Az (I) általános képletú, «-antagonists hatású hatóanyagokat a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. A legelőnyösebb megoldást az 1. reakcióvázlaltal szemléltetjük. A képletben előforduló X és R szubsztituensek jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárás értelmében ( halogén-fenil)-ecelsavat tionil-kloriddal, majd megfelelő amino-alkohollal kezelünk. A kapott amidot ismert redukáiószerrel - például boránnal - redukáljuk. A kapott amino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
