190643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[N'-(2-klór-etil)- N'-nitrozo-karbamoil]-oligo-peptidészterek és -amidok előállítására
8 190643 9 8. példa N-fN'-(2-klór-etü)-N'-nitrozo-karbamoilj-L-fenilalanil-L-metionin-metiléezter A 111 általános képletben Rí jelentése benzilcsoport, Rj jelentése 2-metil-tio-etilcsoport. 1 millimél N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbaraoil]-L-fenilalanint és 1 millimél L-metionin-metílésztert reagáltatunk az 1. példában leirt módon. Világossárga tűs kristályok (diklór-metán/n-pentán elegy). Kitermelés: kb. 70%. Olvadáspontja: 74-75 #C. Elemi öszszetétel(X): számított: C 48,59; H 5,66; N 12,59; talált; C 48,69; H 5,67; N 12,41. Az »H-NMR-spektoszképiás vizsgálatok a következő jellemző csúcsokat adták: S = 2,05 ppm (-CHi-S-CHí); <5 = 2,45 ppm (-CH*-); á = 3,20 ppm (d, -CHa-ph); S - 3,45 ppm {t, Cl-CHa-); <5 z 3,75 ppm (s, -OCHí); é = 4,10 ppm (t, -CHj-N-NO); í = 4,65 ppm (m, -N-CH-CO); <5 = 4,80 ppm (m, -N-CH-CO); <5 = 6,50 ppm (d, -NH-); é = 7,25 ppm (-C«Hj); í = 7,50 ppm (d, -NH-). A tömegspektrum egy molekulacsúcsot mutat 444-nél és csúcsokat m/e = r 337 és 336-nál (M-107 és M-108). 9. példa N-[N’-(2-klór-eLil)-N’-nitrizo-karbamoil]-L-metionil-L-íenialanin-metilészter A III általános képletben Rí jelentése 2-metil-tio-etilcsoport, Rí jelentése benzilcsoport. 1 millimél N-[N'-(2-klór-etil)-N'-nitrozo-karbamoil]-L-metionint és 1 millimél L-fenilalanin-metilésztert reagáltatunk az 1. példában leírt módon. Világossárga tűs kristályok (diklór-metán/n-pentán elegy). Kitermelés: kb. 70%. Olvadáspontja: 70-71 *C. Elemi őszszetélel (X): számított: C 48,59; H 5,66; N 12,59; talált: C 48,64; H 5,68; N 12,36. Az ‘H-NMR-spektroszkópiás vizsgálatok a következő csúcsokat adták: á = 2,05-2,20 ppm (-CHi-S-CHí); S = 2,65 ppm (t, -CHi-); 5 = 3,10 ppm (d, -CHi-ph); & = 3,45 ppm (t, Cl-CHa-); <5 = 3,75 ppm (s, -OCHí); & - 4,10 ppm (t, -CHí-N-NO); & = 4,70-4,90 ppm (m, -N-CH-C0); <5 = 6,80 ppm (d, -NH-); á = 7,20 ppm (m, -C«Hu); á = 7,65 (d, -NH-). A tömegspektrum egy molekulacsúcsot mutat 444-nél és csúcsokat m/e = 337 és 336-nál (M-107 és M-108). 10. példa N-[N’-(2-klór-etil)-N'-nitrozo-karbamoi}]~gH-cil-glicin -a mid A III általános képletben Rí hidrogénatom, Ra hidrogénatom és Ra aminocsoport. 1 millimél N-[N'—(2-klór-etil)—N’-nitrozo— -karbamoil]-glicint feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban. Jeges hűtés közben hozzáadunk 1,1 millimél karbonil-diimidazolt. Egy órás keverés után hozzácsepegtetűnk 1 millimél glicin-amidot (szabad bázis) izopropanolban. Éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szüredéket bepároljuk. A terméket kovasavgél-oszlopon vákuumban tisztítjuk és elkülönítjük (diklér-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluálunk). Az oldószer eltávolítása majd hangyasav-etilészter és petroléter elegyéból való átkristályositás utón tiszta terméket kapunk. Kitermelés 35X. Olvadáspontja 134 »C. Az ‘H-NMR-spektroszképiás vizsgálat a következő jellegzetes sávokat mutatta (ppm-ben): & = 3,70 (t, Cl-CHa); (-CHa-CO-); & z 3,95 (d, -CHaCO-) i = 4,10 (t, -CHaNO-); & z 7,15 (d, -NHa); & = 8,25 (t, C0-NH-) i = 8,85 (t, CO-NH-) 11. példa N-[N'-(2-klói—eLil)-N’-nitrozo-karbamoi]]-L-alanil-L-alanin-amid A III általános képletben Rí és Ra metilcsoport, R» aminocsoport. 1 millimél N-[N’-(2-klór-etil)-N,-nitrozo-karbamoil]-L-alanint és 1 millimél N-hidroxi-szukcinimidet feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz keverés és hűtés közben 10 ml tetrahidrofuránban 1,1 millimél diciklohexil-karbodiimidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet két óra hosszat keverjük. Az N,N’-diciklohexil-karbamid kiszűrése után a szüredékhez 5 ml diklór-metánt adunk. Éjszakán át hűtőszekrényben való állás közben az N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-L-alanil-hidroxi-ezukciniroidészter kikristályosodik. A kapott 0,8 millimél terméket 5 ml acetonitrilben oldjuk és hozzáadjuk 0,1 millimól L-alanin-amid (szabad bázis) 2 ml vízzel készült oldatát. Két óra hosszat keverjük majd a képződött csapadékot kiszűrjük és szárítás után hangyasav-etilészter és petroléter elegyéból átkristályoBÍtva tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermlés 50X. Olvadáspontja bomlás közben 160 »C. 12. példa N-[N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-gU- c ü-glicil-glicin-amid A III általános képletben Rí és Rí hidrogénatom, Ra -Gly-NH* Készül a 11. példában leírtakkal analóg módon 1 millimél N-[N’-(2-klér-etil)-N’-nitrozo-karbamoil]-glicil-glicinbél, N-hidroxi-szukcinimidből és glicin-amidbél. Kitermelés 25X. Olvadáspontja bomlás közbn 160 #C. Az ‘H-NMR-spektroazkópiás vizsgálat a következő jellemző csúcsokat mulatta (í, ppm-ben): 3,60 (d, N-CHa), 3,75 (d, N-CHj), 3,95 (d, N-CHi), 3,55 (t, -CH»), 4,10 (t, C1-CHí-), 7,15 (d, -NHi), 8,10 (t, CO-NH), 8,73 (t, CONH), 8,90 (t, CONH). 13. példa N-[ N'-( 2-klór-etil) -N’-nitrozo-kar bamoil ]-glicil-glicin-metiléazter A III általános képletben Rí és R> hidrogénatom, Ra metoxicsoport. Az 1. példában leírtakkal analóg módon 1 millimél N-[N’-(2-klór-etil)-N,-nitrozo-kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
