190639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoguanidin-származékok előállítására
3 190639 4 A találmány tárgya eljárás az I általános kápletű új aminoguanidin-származékok, továbbá gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóinak előállítására, ahol R', R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1- 4 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, R4 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá -NR4R* jelentése adott esetben egy vagy két metil-csoporttal, hidroximetil- vagy hidroxi-etil-csoporttal helyettesített 5-7 tagú telített, egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport is lehet, R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport. Az irodalomban számos aminoguanidin-származék ismeretes. Közülük az 1-aril-oxi-alkil-aminoguanidin-származékok adrenerg neuron blokkoló hatásúak [J. Med. Chera. 10, 391 (1967)], az 1,1-dialkil-aminoguanidin-származékok peszticid hatásúak (69 03,667 8z. dél-afrikai köztársaságbeli közrebocBátási irat), az 1-fenil-alkil-aminoguanidinek [6 505 684 sz. holland közrebocsátási irat illetve J. Med. Chem. 13, 1051 (1970)], a 4-fenil-aminoguanidinek (2 452 691 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat illetve 4 101 675 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint az l-fenil-4-monoalkil-aminoguanidinek (69 04,823 sz. dél-afrikai köztársaságbeli közrebocsátási irat) vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek - melyek l-fenil-4,4-diszubsztituált-aminoguanidin-származékok - kémiailag eltérnek az ismert 1-fenil-aminoguanidin-szárniazékoktól és a szív kóros ritmuszavarait kedvezően befolyásoló (antiaritmiás) hatást mutatnak. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) egy II általános képletű fenil-hidrazin-származékot - ahol Rl, R*, R3 és R’ jelentése a fenti - vagy valamely savaddíciós sóját egy III általános képletű N,N-díszubsztituált-ciánamiddal - ahol R4, R* illetve -NR4R5 jelentése a fenti - vagy egy IV általános képletű izotiokarbamid-származékkal - ahol R4, R5 illetve -NR4R5 és R* jelentése a fenti - vagy valamely savaddíciós sójával reagáltatunk, vagy b) egy V általános képletű izotioszemikarbazid-származékot - ahol R1, Ra, R3, R* és R7 jelentése a fenti - vagy valamely savaddíciós sóját egy VI általános képletű szekunder atninnal - ahol R4, R5 illetve -NR4R* jelentése a fenti - vagy valamely savaddíciós sójával reagáltatunk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárás bármelyikével kapott termékből a bázist felszabadítjuk és/vagy gyógyászatilag felhasználható savval savaddíciós sót képezünk. A találmány szerinti a) eljárás előnyös foganatosltási módja szerint úgy járunk el, hogy 1,0 mól II általános képletű fenilhidrazin-származékot vagy sóját, előnyösen hidrohalogenid-sót, 1,1-1,25 mól III általános képletű ciánamid-származékkal vagy 1,0 mól IV általános képletű izotiokarbamid-származékkal vagy sójával, előnyösen hidrohalogeníd-sóval, reagáltatunk közömbös oldószerben 80-160 °C közötti, célszerűen 90-130 #C közötti hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Oldószerként előnyösen ciklohexanolt vagy 2- -6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholokat, például etanolt, n-propanolt, i-propanolt, n-butanolt, amilalkoholt vagy hexilalkoholt alkalmazunk. A reakcióidő az alkalmazott oldószertől és hőmérséklettől függően 3-72 óra. A találmány szerinti a) eljárás másik előnyös foganatositási módja szerint úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagokat célszerűen 100-130 ®C közötti hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában megőmlesztjük. A II és IV általános képletű vegyületek reagáltatása esetén a kiindulási anyagokat nitrogén gáz bevezetése mellett 110 °C hőmérsékleten óvatosan megőmlesztjük, majd az őmledéket 130 ®C hőmérsékleten néhány órán át kevertetjük. Mivel a kondenzációs reakció közben metil-merkaptán-gáz fejlődik, a reakció végét a gázfejlódés megszűnése jelzi. A II és III általános képletű vegyületek reagáltatása esetén az addíciós reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követhetjük. A találmány szerinti b) eljárás előnyős kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 1 mól V általános képletű tioszemikarbazid-sót, előnyösen hidrobromid- vagy hidrojodid-sót, 1 mól VI általános képletű szekunder aminnal, vagy 1 mól V általános képletű tioszemikarbazidot 1 mól VI általános képletű szekunder amin sójával, előnyösen hidroklorid-sóval, oldószerben vagy oldószer távollétében 20-130 °C közötti hőmérsékleten 3-72 órán át reagáltatunk. Oldószerként célszerűen az a) eljárásnál megadott oldószereket használhatjuk. Az oldószer távollétében végrehajtott ömleszléses reakció hőmérséklete célszerűen 110-130 °C. A reakció végét a metil-merkaptán-gáz fejlődésének megszűnése jelzi. Mindkét eljárásnál az oldószerben kivitelezett reakció során keletkezeti termék az esetek többségében lehűtés után kiválik a reakcióelegyből és szűréssel kinyerhető. Azokban az esetekben, amikor a keletkezett termék az oldatból lehűtés után nem válik ki, kiválását hexán, éter vagy aceton hozzéadé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
